Valoración de la eficacia y la seguridad de olaparib en monoterapia frente a la quimioterapia de elección del médico en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con mutaciones germinales de BRCA1/2.

Fecha: 2014-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-005137-20.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Valoración de la eficacia y la seguridad de olaparib en monoterapia frente a la quimioterapia de elección del médico en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con mutaciones germinales de BRCA1/2.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado, para evaluar la eficacia y la seguridad de olaparib en monoterapia frente a la quimioterapia de elección del médico en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con mutaciones germinales de BRCA1/2.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cancer de mama metástasico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Firma del consentimiento informado con anterioridad a la realización de cualquiera de los procedimientos específicos del ensayo
2.Los pacientes deben ser varones o mujeres ?18 años
3.Cáncer de mama confirmado histológicamente o citológicamente con evidencia de enfermedad metastásica
4.Mutación documentada de BRCA1 o BRCA2 que se predice que es deletérea o se sospecha que es deletérea (se sabe o se predice que es perjudicial/conduce a pérdida de la función)
5.Los pacientes deben haber recibido tratamiento con una antraciclina (p. ej., doxorubicina, epirubicina) a menos que este contrainicada y un taxano (p. ej., paclitaxel, docetaxel) en el contexto neo/adyuvante o metastásico.
6.Los pacientes que han recibido platino (cisplatino o carboplatino, ya sea como monoterapia o en combinación) para el cáncer de mama avanzado son elegibles para entrar en el ensayo siempre que no haya habido evidencia de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia con platino
7. Los pacientes que han recibido previamente quimioterapia basada en platino son elegibles si el platino fue administrado como a) tratamiento potencialmente curativo para un cáncer previo no de mama (por ejemplo, cáncer de ovario) sin evidencia de enfermedad durante ? 5 años antes del ingreso al estudio o b) como adyuvante / neoadyuvante tratamiento para el cáncer de mama siempre hayan transcurrido al menos 12 meses entre la última dosis de tratamiento a base de platino y la aleatorización.
8.Los pacientes con enfermedad con receptores de estrógenos y/o progesterona positivos deben haber recibido y haber progresado al menos a un tratamiento hormonal (adyuvante o metastásico) o tener enfermedad que el médico responsable crea que es inadecuada para tratamiento hormonal
9.Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con exactitud en el momento basal mediante TC (RM cuando la TC esté contraindicada) y sea adecuada para evaluación repetida según los RECIST 1.1.
10.Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y de la médula ósea, medida dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento del ensayo, tal como se define a continuación:
-Hemoglobina ? 10,0 g/dl sin transfusiones de sangre (concentrados de hematíes o transfusiones de plaquetas) en los últimos 28 días
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l
-Recuento de plaquetas ? 100 x 109/l
-Bilirrubina total ? 1,5 x límite superior de la normalidad del centro
-AST (SGOT)/ALT (SGPT) ? 2,5 x límite superior de la normalidad del centro a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ? 5x LSN
-Creatinina plasmática ó sérica ? 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) del centro
11.Estado funcional del ECOG 0-1 dentro de los 21 días previos a la aleatorización
12. *Posmenopáusicas o histerectomizadas; elegibles mujeres pot. fértiles
con una prueba de embarazo negativa en orina o suero que documente que no eestá embarazada. Estado posmenopáusico se define como :? Edad ? 60 años
? Edad < 60 y amenorreica durante 1 año o más en ausencia de quimioterapia y/o tratamiento hormonal? Niveles hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol en plasma en el rango posmenopáusico en mujeres menores de 60 años? Ooforectomía inducida por radiación con últimas menstruaciones hace > 1 año? o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral)
13.El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir el protocolo durante todo el ensayo, incluido el someterse al tratamiento y las visitas y exploraciones programadas
15.Muestra de tumor fijado en formol, incluido en parafina (FFIP), del tumor primario si está disponible
Para inclusión en
a)La investigación genética exploratoria opcional y/o
b)La investigación opcional de biopsia tumoral,
Los pacientes deben cumplir los criterios siguientes:
-Aportación del consentimiento informado para investigación genética
-Proporcionar el consentimiento informado para la investigación de la biopsia tumoral.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Participación en la planificación y/o la realización del ensayo (aplica a personal de AstraZeneca/BCA y/o del centro del ensayo). 2.Mutaciones BRCA1 y/o BRCA2 que se consideran no deletéreas (p.ej.,?Variantes de significación clínica incierta?o?Variante de significación desconocida?o?Variante, a favor del polimorfismo?o?polimorfismo benigno?, etc.). 3.No se permite quimioterapia citotóxica o tto. dirigido no hormonal dentro de los 21 días previos al día 1 del ciclo 1. El tto. hormonal debe haberse suspendido 7 o más días antes del día 1 ciclo 1. La radioterapia paliativa debe haberse terminado 14 días o más antes del día 1 ciclo 1. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas, antes y durante el ensayo, siempre que se haya comenzado el tto. al menos 5 días antes del tto. del ensayo. 4.Pacientes con enfermedad HER2-positiva (3+ mediante IHQ o ISH amplificada ? 2,0). 5.Pacientes aleatorizados previamente en el presente ensayo. 6.Exposición a un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la aleatorización. 7.Cualquier tto. previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib. 8.Pacientes con un segundo cáncer primario, EXCEPCIONES: cáncer cutáneo no- melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cérvix in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma endometrial en estadio 1, grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa, sin pruebas de enfermedad durante ? 5 años antes de su inclusión en este ensayo. 9.ECG en reposo con QTc > 470 ms detectado en 2 o más momentos dentro de un periodo de 24 h o antecedentes familiares de síndrome de QT largo. Si el ECG demuestra QTc > 470 ms, el paciente será elegible sólo si la repetición del ECG demuestra QTc ? 470 ms. 10.Los pacientes no pueden haber recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica. Se permiten ttos. previos con terapia hormonal y terapia dirigida no hormonal y no se cuentan como una línea previa de quimioterapia citotóxica. A efectos de este protocolo, la combinación de un inhibidor de la aromatasa y everolimus no se considera quimioterapia citotóxica. 11.Uso simultáneo de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir. Para más detalles, consúltese el Apéndice I. 12.Toxicidades persistentes (grado ? 2 de los CTCAE) causadas por tratamiento previo para el cáncer, excluyendo alopecia y neuropatía periférica de grado 2 de los CTCAE. 13.Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento. 14.Cirugía mayor dentro de las 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del ensayo y los pacientes se deben haber recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor. 15.Pacientes con inmunodepresión, p. ej., pacientes con seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16.Pacientes consideradas de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave, no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa, no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en estudio de tomografía computadorizada de alta resolución o cualquier trastorno psiquiátrico que limitaría la capacidad de cumplir los procedimientos del ensayo y cualquier otro problema médico que, en opinión del investigador, coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad. 17.*Pacientes con anteced. de metástasis en SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan criterios siguientes: hay enfermedad fuera del SNC. No hay evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC. Mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el día 1 del ciclo 1 y recuperación de cualquier toxicidad aguda significativa (Grado ? 3) sin necesidad continuada de > 10 mg de prednisona al día o una dosis equivalente de otros corticosteroides. 18.Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del ensayo. 19.Mujeres embarazadas o en la lactancia. 20.Trasplante alogénico de médula ósea previo. 21.Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto. 22.Transfusiones de sangre entera en los últ. 120 días antes del reclut. en el ensayo que puedan interferir con las pruebas de gBRCA (son aceptables las transfusiones de concentrados de hematíes y de plaquetas, para los periodos de tiempo, véase criterio de inclusión n.º10).

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de Progresion.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. supervivencia global 2 -Tiempo desde la aleatorización a la segunda progresión, o muerte (SLP2) 3 Tasa de respuestas objetivas mediante RCIE usando los RECIST 1.1
4 Variación media ajustada respecto al momento basal en la puntuación de CdV global del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC
5 Seguridad y tolerabilidad de olaparib por evaluaciones de acontecimientos adversos
6 Seguridad y tolerabilidad de olaparib por evaluaciones de examen físico
7 Seguridad y tolerabilidad de olaparib por evaluaciones de constantes vitales
8 Seguridad y tolerabilidad de olaparib por evaluaciones parámetros de laboratorio.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la eficacia de olaparib como agente único frente a la quimioterapia de elección del médico (capecitabina, vinorelbina o eribulina) analizando la supervivencia libre de progresión (SLP) usando datos de revisión central independiente enmascarada (RCIE) evaluados mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1).

OBJETIVO SECUNDARIO Eficacia de olaparib como agente único frente a la quimioterapia de elección del médico (capecitabina, vinorelbina o eribulina) analizando la supervivencia global. 2. la eficacia de olaparib como agente único frente a la quimioterapia de elección del médico (capecitabina, vinorelbina o eribulina) analizando el tiempo hasta la segunda progresión o muerte 3. Eficacia de olaparib como agente único frente a la quimioterapia de elección del médico (capecitabina, vinorelbina o eribulina) analizando la tasa de respuestas objetivas usando los datos de RCIE evaluados mediante RECIST 1.1. 4. Evaluar el efecto de olaparib sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) medida mediante la escala de CdV del QLQ-C30 de la EORTC. 5. Evaluar los efectos de los acontecimientos adversos, grado 4 de los CTCAE. 6. Avaluar el examen físico. 7. Evaluar constantes vitales incluyendo pulso,y electrocardiograma (ECG). 8 Evaluar parámetros de laboratorio incluyendo bioquimíca química y hematologia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se valora cuando aproximadamente un 75 % de los pacientes hayan experimentado progresión de la enfermedad por RECIST. Se realizaran evaluaciones RECIST en el momento basal, cada 6 semanas las primeras 24 semanas, despues cada 12 semanas hasta la progresion. La recogida de datos durará 7 años aproximadamente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1 Análisis de SLP a aprox 60% muertes, cada 8 semanas tras prog. obj. 2. Analisis SLP & SG final tras 1a prog obj cada 8 semanas. 3. Analisis de SLP, basal, cada 6 semanas las 1as 24 semanas, dp cada 12 semanas hasta prog obj.4. los cuestionarios EORTC QLQ-C30 se completarán en el moment basal y cada 6 semanas hasta la progresión. 5 AA recogidos desde CI hasta visita de seguim. de 30 dias tras el tto .6 Momento basal y hasta discont/terminac del tto y en la vis. de seguimiento de 30 días tras tto. 7.Momento basal y hasta discontinuac/terminac. del tto y en vis. de seguimiento de 30 ds tras el tto. 8.Mom.basal y hasta la discontinuac/terminacion del tto y en vis.de seguim. de 30 ds tras el tto. La recogida de datos de todas las variables de valorac. se espera duren 7 años aprox.

JUSTIFICACION Este ensayo fase III está diseñado para determinar la eficacia y seguridad de olaparib como agente único frente a la elección de quimioterapia del médico para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con mutaciones de gBRCA1/2, tratados previamente con antraciclina y taxanos. Como no hay un tratamiento de referencia único en pacientes con cáncer de mama metastásico en el que han fracasado previamente las antraciclinas y los taxanos y en línea con las primeras Directrices de Consenso Internacionales para el Cáncer de Mama Avanzado ABC1 (Cardoso et al 2012) y la práctica clínica común, se facilita la quimioterapia de elección del médico para el brazo control del ensayo, consistente en capecitabina, vinorelbina o eribulina. Ninguno de estos agentes ha demostrado una clara ventaja respecto a los otros en este contexto. Debido a las diferentes formas y pautas de administración de las quimioterapias en el brazo control así como sus diferentes perfiles de tolerabilidad, el ensayo no se puede enmascarar. Dado el diseño abierto del ensayo, se empleará una metodología rigurosa para asegurar la robustez de la evaluación del endpoint principal con un análisis principal de la supervivencia libre de progresión (SLP) basado en una revisión central independiente enmascarada (RCIE) de todos los estudios de imagen de los pacientes. Varios endpoints secundarios aportarán más apoyo para el beneficio clínico de olaparib en esta población de pacientes e incluirán la supervivencia global, la SLP2 (tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión), evaluaciones de seguridad, recogida de resultados comunicados por los pacientes (RCP) y calidad de vida relacionada con la salud. La dosis de comprimidos de olaparib que se investigará es de 300 mg dos veces al día y se ha elegido de acuerdo con datos del ensayo D0810C00024.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 310.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/04/2014. FECHA DICTAMEN 27/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2014. FECHA INICIO REAL 11/06/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AstraZeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR Building 411A, Floor 4 SE-15185 Sodertalje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. - Unidad de Investigación Clínica. TELÉFONO 0034 900200444. FAX . FINANCIADOR AstraZeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO GRANADA. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA. LOCALIDAD CENTRO PONTEVEDRA. PROVINCIA PONTEVEDRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO OVIEDO. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO oncologia medica.

CENTRO 8: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ERIBULIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Eribulina. DETALLE Patients should continue to receive study treatment until objective radiological disease progression as per RECIST as assessed by the investigator unacceptable toxicity or as long as they do not meet any other discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS ERIBULIN. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: OLAPARIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Olaparib. CÓDIGO AZD2281. DETALLE Patients should continue to receive study treatment until objective radiological disease progression as per RECIST 1.1 as assessed by the investigator or unacceptable toxicity and they do not meet any other discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS OLAPARIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: VINORELBINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Vinorelbina. DETALLE Patients should continue to receive study treatment until objective radiological disease progression as per RECIST as assessed by the investigator unacceptable toxicity or as long as they do not meet any other discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS VINORELBINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: CAPECITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Capecitabina. DETALLE Patients should continue to receive study treatment until objective radiological disease progression as per RECIST as assessed by the investigator unacceptable toxicity or as long as they do not meet any other discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS CAPECITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.