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Ensayo clínico aleatorizado fase I/II de selinexor más gemcitabina en determinados sarcomas de partes blandas y osteosarcomas avanzados.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-000652-33.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Uso de selinexor y gemcitabina en sarcoma avanzado de tejido blando y osteosarcoma.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico aleatorizado fase I/II de selinexor más gemcitabina en determinados sarcomas de partes blandas y osteosarcomas avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Determinados sarcomas de partes blandas y osteosarcomas avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sarcomas de partes blandas avanzados (metastásico o localizado avanzado irresecable): sarcoma pleomórfico no diferenciado, leiomiosarcoma, sarcoma alveolar de tejidos blandos. Osteosarcomas avanzados.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Los pacientes deben dar el consentimiento informado escrito antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Los procedimientos llevados a cabo como parte de la práctica clínica rutinaria del paciente (p.ej. recuento en sangre, pruebas de imagen, etc.) obtenidos antes de la firma del consentimiento informado podrían ser usados para la selección o propósitos basales siempre que estos procedimientos se lleven a cabo como se especifica en el protocolo.

2. Edad: 18-80 años.

3. Diagnóstico histológico de sarcoma de partes blandas (sarcoma pleomórfico indiferenciado, leiomiosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas) u osteosarcoma confirmado por revisión patológica central con una muestra de tumor de archivo antes del reclutamiento. Un bloque nuevo de tejido parafinado debe ser provisto por todos los sujetos para el análisis de biomarcadores antes y después (cuando sea posible) del tratamiento con los productos en investigación.

4. Enfermedad avanzada o metastásica en progresión en los últimos 6 meses.

5. Los pacientes deben haber recibido al menos antraciclinas previamente.

6. Enfermedad medible acorde a los criterios RECIST 1.1

7. Estado Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1

8. Funciones hepáticas, renales, cardíacas y hematológicas adecuadas.

9. Pruebas de laboratorio como sigue:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1.500/mm³
¿ Recuento de plaquetas ¿ 100.000/mm³
¿ Bilirrubina ¿ 1,5 mg/dL
¿ AST y ALT ¿ 2,5 veces por encima del límite normal
¿ Creatinina ¿ 1,5 mg/dL

10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ¿ 50% medido por ecocardiograma o MUGA scan.

11. Mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) en las 24 horas previas al reclutamiento y estar de acuerdo con tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento del estudio y durante 7 meses después de su finalización. Las pacientes no deben estar embarazadas o en lactancia al entrar en el estudio. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben haber aceptado usar un método anticonceptivo efectivo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tres o más líneas previas de quimioterapia.

2. Selinexor o algún otro tratamiento con inhibidor de XPO1 previo.

3. Cualquier condición médica o enfermedad (hipertensión no controlada, diabetes activa, infección sistémica activa, etc). que pueda interferir en los procedimientos del estudio.

4. Infección activa no controlada que requiera antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos durante la semana previa al Ciclo 1 Día 1 (C1D1). Los pacientes tratados con antibióticos profilácticos o con una infección controlada durante la semana previa al C1D1 son aceptables.

5. Mujeres embarazadas o en lactancia.

6. Área superficial corporal <1,4 m2 en basal, calculada mediante el método Du Bois31 o Mosteller32.

7. Esperanza de vida de menos de 3 meses.

8. Cirugía mayor en las cuatro semanas previas al C1D1.

9. Cualquier disfunción gastrointestinal activa que interfiera en la capacidad del paciente para tragar pastillas o cualquier disfunción que pueda interferir en la absorción del tratamiento del estudio.

10. Incapacidad o no disposición a tomar medicación de apoyo como agentes anti-eméticos o anti-anoréxicos según las recomendaciones NCCN CPGO para anti-eméticos y anorexia/caquexia (cuidados paliativos).

11. Cualquier condición psiquiátrica o médica grave activa, u otras condiciones/situaciones que en la opinión del investigador, puedan interferir con el tratamiento, cumplimiento o la capacidad de dar el consentimiento informado.

12. Presencia de metástasis cerebral o en el sistema nervioso central.

VARIABLES PRINCIPALES Fase I: Basado en toxicidades limitantes de dosis (TLD) observadas durante el primer ciclo (día 1-21).

Fase II: Tasa de supervivencia libre de progresión (TSLP): eficacia medida a los 6 meses de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. La TSLP a los 6 meses se define como el porcentaje de pacientes que no progresaron o murieron debido a cualquier causa desde la primera dosis del tratamiento experimental hasta el mes 6 después del inicio del tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase I:
- Perfil de seguridad del tratamiento experimental a través de la evaluación de los tipos de acontecimientos adversos, incidencia, severidad, momento de aparición, causas relacionadas así como exploraciones físicas y pruebas de laboratorio. La toxicidad será medida y contabilizada usando criterios CTCAE 5.0.

-Tasa de respuesta objetiva (TRO): TRO se define como el número de sujetos con una Mejor Respuesta Global (MRG) de Respuesta Completa (RC) o Respuesta Parcial (RP) dividido por el número de sujetos con respuesta evaluable (de acuerdo a criterios RECIST 1.1).

-Eficacia medida a través de la respuesta tumoral de acuerdo a los criterios Choi. Los criterios de evaluación se basarán en la identificación de lesiones diana basales y su seguimiento hasta la progresión del tumor.

-La calidad de vida será medida con EORTC QLQ-30.

-Efecto de selinexor en la farmacocinética de la gemcitabina.

Fase II:
-Supervivencia global (SG): SG se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la muerte debida a cualquier causa. La SG será censurada con la última fecha en la que se tenía constancia de que el paciente estuviera vivo.

-Tasa de respuesta objetiva (TRO): Definida como el número de sujetos con una Mejor Respuesta Global (MRG) de Respuesta Completa (RC) o Respuesta Parcial (RP) dividido por el número de sujetos con respuesta evaluable (de acuerdo a criterios RECIST 1.1).

-Eficacia medida a través de la respuesta tumoral de acuerdo a los criterios Choi. Los criterios de evaluación se basarán en la identificación de lesiones diana basales y su seguimiento hasta la progresión del tumor.

-Perfil de seguridad del tratamiento experimental a través de la evaluación de los tipos de acontecimientos adversos, incidencia, severidad, momento de aparición, causas relacionadas así como exploraciones físicas y pruebas de laboratorio. La toxicidad será medida y contabilizada usando criterios CTCAE 5.0.

-Resultados clínicos de tratamientos post protocolo evaluados mediante la observación de dichos tratamientos en la fase de seguimiento.

-La calidad de vida será medida mediante EORTC QLQ-30.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I: ¿ Determinar de la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis recomendada para la fase II de selinexor más gemcitabina.

Fase II: ¿ Evaluar la eficacia de la combinación de selinexor más gemcitabina medida por la tasa de supervivencia libre de progresión (TSLP) a los 6 meses en pacientes con sarcoma de partes blandas y osteosarcoma avanzados.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase I:
-Evaluar el perfil de seguridad de acuerdo a CTCAE 5.0.
-Determinar de la tasa de respuesta objetiva (TRO)
-¿ Evaluar la eficacia de acuerdo a respuesta Choi
-Evaluar la calidad de vida del paciente.
-Análisis farmacocinético

Fase II:
-Evaluar de la supervivencia global (SG).
-Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO).
-Evaluar de la eficacia de acuerdo a respuesta Choi.
-Evaluar del perfil de seguridad de acuerdo a CTCAE 5.0.
-Evaluar de los resultados de tratamientos posteriores
-Evaluar de la calidad de vida del paciente.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fase I: -

Fase II: A los 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase I:
Perfil seguridad: Tras primer ciclo y durante todo el tratamiento
RRO: Cada 6 semanas
Eficacia: Cada 6 semanas
Calidad de vida: C1D1, C2D1, C3D1 y después cada 3 ciclos
Efecto selinexor en farmacocinética de gemcitabina: C1D1, C1D8, C1D15, C2D1.
Fase II:
SG: En el momento de la muerte o última fecha en la que se tenga conocimiento de que el paciente está vivo.
RRO: Cada 6 semanas durante tratamiento, cada 8 semanas tras tratamiento si el paciente no progresó.
Eficacia: Cada 6 semanas durante tratamiento, cada 8 semanas tras tratamiento si el paciente no progresó.
Perfil seguridad: Tras el primer ciclo y a lo largo de todo el tratamiento.
Resultados clínicos posteriores: Durante el seguimiento.
Calidad de vida: C1D1, C2D1, C3D1 y después cada 3 ciclos.

JUSTIFICACION Justificación de la combinación de la gemcitabina con selinexor

Un hallazgo relevante derivado de experimentos preclínicos es que selinexor reduce la expresión de mRNA y proteínas de los productos génicos de reparación del daño en el ADN. Relacionado con esto, selinexor ha mostrado ser sinérgico con fármacos que provocan daño en el ADN. Además, eIF4e, un exportador nuclear esencial de varios proto-onocogenes como c-Myc, se cree que podría estar involucrado, ya que c-Myc regula la transcripción de otros genes de reparación del daño al ADN. Este efecto biológico de selinexor podría prevenir señales reparadoras permitiendo la justificación de la combinación con agentes de daño al ADN como la gemcitabina(21).

La gemcitabina sola produce una citotoxicidad limitada que concuerda con la falta de muerte celular apoptótica vista en experimentos preclínicos con esta droga en algunas líneas celulares. De todas formas, la gemcitabina induce un incremento significativo de la inmunoreactividad de γH2AX demostrando daño en el ADN. Por tanto, es estratégico combinarla con otras drogas, como selinexor, que podrían incrementar la señalización apoptótica a través del bloqueo de genes reparadores de ADN(21).

Sin embargo, la gemcitabina puede inducir la apoptosis dependiente de p53, la cual está relacionada con la acumulación de proteínas pro-apoptóticas como bax. Selinexor podría estabilizar bax a través de la acumulación nuclear de nucleofosmina(23). Éste es otro punto posible de sinergia con selinexor, a través de la retención nuclear de p53(24).

Teniendo en cuenta toda la información previa, hipotetizamos que selinexor tendrá un efecto sinérgico con la gemcitabina en pacientes con sarcoma. El ensayo fase I permitirá la selección del mejor nivel de dosis para la fase II. La determinación de biomarcadores predictivos a esta combinación beneficiará la selección de pacientes futuros y proporcionará un mecanismo subyacente a la actividad de selinexor más la gemcitabina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 160.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 17/06/2020. FECHA DICTAMEN 08/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS). DOMICILIO PROMOTOR C/ Diego de León , 47 28001 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Sofpromed Investigación Clínica SLU - Clinical Trials. TELÉFONO 34 971 439900. FAX 34 971 570222. FINANCIADOR Grupo Español de Investigación en Sarcomas. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS. LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Medical oncology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 17/06/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Selinexor

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xpovio. NOMBRE CIENTÍFICO Selinexor. CÓDIGO KPT-330. DETALLE One treatment cycle is 21 days with 3 doses of study drug (one dose on Day 1, 8 and 15).
Treatment will be maintained until disease progression, death, unacceptable toxicity, patient¿s consent withdrawal or investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS Selinexor. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE One treatment cycle is 21 days with 2 doses of study drug (one dose day 1 and one dose day 8).
Treatment will be maintained until disease progression, death, unacceptable toxicity, patient¿s consent withdrawal or investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BC05 - GEMCITABINA.

Fuente de datos: REEC.

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