Un estudio sobre la seguridad y la eficacia del ARGX 113 en pacientes con Miastenia Gravis que presentan debilidad muscular generalizada.

Fecha: 2016-11. Area: Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002938-73.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio sobre la seguridad y la eficacia del ARGX 113 en pacientes con Miastenia Gravis que presentan debilidad muscular generalizada.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética del ARGX-113 en pacientes con miastenia gravis que presentan debilidad muscular generalizada.

INDICACIÓN PÚBLICA Miastenia Gravis que presenta debilidad muscular generalizada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Miastenia Gravis que presenta debilidad muscular generalizada.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Comprender los requisitos del estudio, proporcionar consentimiento informado por escrito y someterse a los procedimientos del protocolo del estudio (incluidas las visitas del estudio requeridas).
2.Varones o mujeres de ¿18 años de edad.
3.Diagnóstico de MG autoinmune con debilidad muscular generalizada que cumpla los criterios clínicos de diagnóstico de MG tal como los define la clasificación clínica en clase II, III o IVa de la Fundación americana de miastenia gravis (MGFA) y que, a juicio del investigador,resulte improbable que necesite respirador durante la duración del estudio.
La confirmación del diagnóstico debería ser documentada y apoyada por:
¿Una prueba serológica positiva de anticuerpos anti-AChR antes de la selección, y al menos 1 de las siguientes 3 pruebas:
(i)Antecedentes de resultado anómalo en la prueba de transmisión neuromuscular, demostrados mediante una electromiografía de una sola fibra o estimulación nerviosa repetitiva.
(ii)Antecedentes de prueba positiva de cloruro de edrofonio.
(iii)El paciente ha demostrado mejoría en los signos de la MG con un tratamiento oral con inhibidores de la colinesterasa, según la evaluación del médico que lo trata.
4.Una puntuación total de ¿5 en el MG ADL en la selección y al inicio con más del 50 % de esta puntuación atribuida a cuestiones no oculares.
5.Se requiere que los pacientes estén tomando una dosis estable de su tratamiento para MG antes de la aleatorización.Para pacientes que reciban AZA,otros AINE, esteroides y/o inhibidores de la colinesterasa como medicación concomitante, se aplicarán las siguientes condiciones:
¿AZA: tratamiento iniciado al menos 12 meses antes y sin cambios de dosis durante al menos 6 meses antes de la selección.
¿Tratamiento con otros AINE (p. ej., metotrexato, ciclosporina, tacrolimús, microfenolato mofetilo y ciclofosfamida), iniciado al menos 6 meses antes y sin cambios de dosis en los últimos 3 meses antes de la selección.
¿Tratamiento con esteroides iniciado al menos 3 meses antes de la selección y sin cambios de dosis en el último mes antes de la selección.
¿Inhibidores de la colinesterasa: estar tomando una dosis estable durante >2 semanas antes de la selección.
Nota:los inhibidores de la colinesterasa deben detenerse durante al menos 12 horas en coherencia con el manual revisado para el cuestionario QMG tal como recomienda la Fundación americana de la miastenia gravis [MGFA]1, antes de las evaluaciones MGQoL15r, MG ADL, QMG y MGC.
6.Mujeres en edad fértil deben dar negativo en el test de embarazo en suero durante la selección y tener un resultado negativo en el test de embarazo en orina en la visita 1 antes de la administración del PEI. Mujeres en edad fértil se definen como todas las participantes de sexo femenino a no ser que hayan llegado a la posmenopausia (definida como amenorrea continuada)durante al menos 2 años y con una hormona estimuladora de los folículos(FSH) >40 IU/l o que sean quirúrgicamente estériles(es decir, que se hayan sometido a una histerectomía, una ooforectomía bilateral o que tengan documentada una ligadura de trompas o cualquier otro procedimiento de esterilización femenina permanente).El establecimiento de los niveles de FSH pueden usarse para confirmar el estado posmenopáusico en pacientes con amenorrea que no se encuentren en tratamiento de reemplazo hormonal si el resultado de la prueba está dentro del rango posmenopáusico según el laboratorio central.
7.Las participantes mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo con un método anticonceptivo de eficacia elevada(con una tasa de embarazo de menos del 1 % al año)durante el estudio y 90 días tras la interrupción del PEI. Los métodos de anticoncepción adecuada incluyen una anticoncepción hormonal asociada a una inhibición de la ovulación(oral, intravaginal, transdérmica),anticoncepción hormonal basada solo en la progesterona relacionada con una inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivos intrauterinos(DIU), sistema de liberación hormonal intrauterina(SIU),abstinencia sexual verdadera (cuando esto concuerda con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), oclusión bilateral de trompas, o una participante mujer que no esté en edad fértil.Las participantes mujeres y parejas de sexo femenino de participantes hombres en este estudio que usen un método anticonceptivo hormonal deberán usar también un método de barrera (es decir, preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/en bóveda]) y deberían haberse mantenido estables en su tratamiento anticonceptivo durante al menos 4 semanas antes de la selección.
8.Podrá incluirse hombres esterilizados que se hayan sometido a un procedimiento de vasectomía . Se aconseja a los pacientes hombres que no donen esperma durante este periodo mediante la firma de un formulario de consentimiento informado (FCI), a lo largo de la duración del estudio y 90 días después de la administración del PEI.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Clase I, IVb y V de la MGFA.
3. Tener una infección activa, una infección reciente grave (es decir, que requirió tratamiento antimicrobiano u hospitalización) durante las 8 semanas previas la selección, o bien antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección conocida por este virus, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o micobacteria de la tuberculosis. Los pacientes deben tener resultados negativos para el antígeno de superficie del VHB, anticuerpo nuclear del VHB, anticuerpo del VHC, anticuerpos 1 y 2 del VIH y un resultado negativo en la prueba de QuantiFERON®-TB Gold en la selección. Se permitirá volver a hacer la prueba a los pacientes que tengan un resultado indeterminado en la prueba QuantiFERON®-TB Gold, y si obtienen un resultado no negativo al volver a hacerla, serán excluidos del estudio.
4. En la selección, tener anomalías analíticas significativas, o como se muestra a continuación:
¿ Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
¿ Bilirrubina sérica total de >1,5 x LSN (excepto para el nivel 1 de hiperbilirubinemia solamente debido a diagnóstico médico del síndrome de Gilbert).
¿ Creatinina sérica >1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina <50 ml/min (usando la fórmula de la creatinina de epidemiología de la enfermedad renal crónica [Chronic Kidney Disease Epidemiology, CKD-EPI]).
¿ Proteinuria clínicamente significativa (es decir, >3 veces el LSN).
¿ Hemoglobina ¿9 g/l.
¿ Hormona estimuladora de la tiroides o tiroglobulina fuera del rango normal del laboratorio central.
¿ Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) >1,2 LSN.
¿ Nivel total de inmunoglobulina G <6 g/l.
5. Índice de masa corporal (IMC) ¿35 kg/m2 en la selección.
6. Uso de rituximab, belimumab, eculizumab o cualquier anticuerpo monoclonal para la inmunomodulación dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Los pacientes con exposición previa al rituximab deben tener recuentos de CD19 dentro del rango normal según el laboratorio central en la selección.
7. Uso de cualquier tratamiento biológico o fármaco en investigación dentro de 3 meses o 5 semividas del fármaco (la que se prolongue más) antes de la selección.
8. Las inmunoglobulinas administradas por vía i. v. (IVIg) o por vía intramuscular, o plasmaféresis/intercambio plasmático (PF) en el plazo de 4 semanas antes de la selección.
9. Tiene otra enfermedad autoinmune distinta de la MG que pudiera interferir en el curso y desarrollo del estudio (como enfermedad tiroidea no controlada o AR grave).
10. Ha recibido vacunas en las 4 semanas anteriores a la selección o tiene alguna vacuna programada durante el estudio.
11. Tiene antecedentes de neoplasia maligna, incluido un timoma maligno, o trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos en cualquier momento, a no ser que se considere curado con un tratamiento adecuado sin evidencia de recurrencia durante ¿5 años antes de la selección. Estarían permitidos en cualquier momento los pacientes con carcinomas cutáneos de tipo no melanómico (como carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas) o carcinoma cervical in situ.
12. Tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio durante los últimos 12 meses antes de la selección, o angina actual grave/inestable, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la asociación cardíaca de Nueva York (NYHA) de clase III o IV, o hipertensión no controlada.
13. Tiene signos clínicos de enfermedades significativas inestables o agudas no controladas o crónicas (es decir, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, hepáticas, renales, neurológicas o infecciosas o neoplasias malignas) que, según el investigador, podrían confundir los resultados del estudio y poner al paciente bajo riesgo injustificado.
14. Cirugía mayor en el pasado (p. ej., reemplazo de válvula del corazón, reemplazo de cadera) que, según el investigador, pone en riesgo la seguridad del paciente o interfiere en la evaluación del estudio, procedimientos o finalización.
15. Timectomía si se realizó <3 meses antes de la selección.
16. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de fármacos/químicos/sustancias dentro de los 2 años antes de la selección según la opinión del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Evaluar la incidencia y gravedad de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG).
¿ Evaluar las constantes vitales, los electrocardiogramas (ECG) y las pruebas analíticas.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Cambio en la puntuación desde el inicio (definida como la puntuación inmediatamente previa a la primera dosis en la visita 1) en las visitas 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 14 y 16 para los siguientes cuestionarios:
o MG-ADL
o QMG
o MGC
o MGQoL15r
¿ Disminución máxima desde el inicio a lo largo de los días de visita para las puntuaciones de los cuestionarios MG-ADL, QMG, MGC y MGQoL15r.
¿ Parámetros farmacocinéticos del ARGX 113 incluida la concentración máxima observada (Cmáx), tiempo de concentración máxima (tmáx), concentración previa a la dosis (Cmín), semivida, (t1/2,¿z), y tasa de acumulación (Rac).
¿ Evaluación de marcadores FD: IgG total (y subtipos) y anticuerpos anti-AChR.
¿ Evaluar la incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF) del ARGX 113.
¿ Evaluaciones farmacogenéticas exploratorias en pacientes que firman un FCI de farmacogenética por separado para examinar los polimorfismos FcRn.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y tolerabilidad del ARGX 113.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar el efecto clínico del ARGX 113 por medio de:
o La puntuación de la escala de actividades de la vida diaria de la miastenia gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL).
o La puntuación de la escala cuantitativa de la miastenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG).
o La puntuación compuesta de la miastenia gravis (Myasthenia Gravis Composite, MGC).
¿Evaluar el impacto del ARGX 113 en la calidad de vida usando el cuestionario de calidad de vida de 15 preguntas de la miastenia gravis (MGQoL15r [versión revisada]).
¿Investigar la farmacocinética (FC) del ARGX-113.
¿Evaluar los marcadores farmacodinámicos (FD), (p. ej., inmunoglobulina G total (IgG) y subtipos, anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina [anti acetylcholine receptor, AChR]).
¿Evaluar la inmunogenicidad del ARGX 113.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Diferentes puntos a lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Differentes puntos a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico investiga la tolerancia y la seguridad de una medicación en investigación, el fármaco del estudio, en personas con miastenia grave. También investiga el funcionamiento del fármaco del estudio y cómo lo procesa el organismo. El ensayo clínico comparará el fármaco del estudio con un placebo. El placebo es un producto que tiene la apariencia del fármaco del estudio, pero que no contiene ningún principio activo. Los placebos se utilizan en algunos ensayos clínicos para garantizar que los efectos que se observan en las personas que reciben el fármaco del estudio sean reales.
El fármaco del estudio que se está probando se llama ARGX-113, que es un fragmento modificado de anticuerpo humano (un compuesto que es similar a las proteínas presentes en el cuerpo humano de forma natural). Los anticuerpos son proteínas que utiliza nuestro organismo para prevenir y luchar contra las infecciones. Por este motivo, al ARGX-113 se le llama fármaco ¿biológico¿.
ARGX-113 se ha diseñado para unirse a una proteína específica de nuestro cuerpo que se llama receptor Fc neonatal [FcRn] y se espera que el fármaco del estudio pueda ayudar a mejorar los síntomas de la miastenia grave.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 24.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 08/11/2016. FECHA DICTAMEN 02/11/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Argenx BVBA. DOMICILIO PROMOTOR Industriepark Zwijnaarde 7, Building C 9052 Zwijnaarde. PERSONA DE CONTACTO argenx BVBA - Regulatory. TELÉFONO +34932607693. FINANCIADOR Argenx BVBA. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ARGX-113. CÓDIGO ARGX-113. DETALLE 4 infusions over a 3 week period. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.