Un estudio sobre la seguridad y eficacia de ARGX-113 en pacientes con trombocitopenia inmune primaria.

Fecha: 2017-02. Area: Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003038-26.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio sobre la seguridad y eficacia de ARGX-113 en pacientes con trombocitopenia inmune primaria.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética de ARGX-113 en pacientes con trombocitopenia inmune primaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Trombocitopenia inmune primaria.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Trombocitopenia inmune primaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad para comprender los requisitos del estudio, proporcionar el consentimiento informado por escrito (incluido el consentimiento por el uso y la divulgación de la información sanitaria relacionada con la investigación) y someterse a los procedimientos del protocolo del estudio (incluidas las visitas del estudio requeridas).
2. Hombres o mujeres de ¿18 a ¿85 años de edad.
3. Los pacientes aptos han de recibir un TE para la TIP, de conformidad con las directrices de la Asociación Estadounidense de Hematología (ASH) y el Grupo Internacional de Trabajo, con carácter estable en cuanto a dosis y frecuencia durante un mínimo de 4 semanas antes de la selección. El tratamiento estándar podrá incluir corticoesteroides orales, los inmunodepresores orales permitidos o un agonista del TPO-R (véase el apartado Sección 7.9.2).
4. Diagnóstico confirmado de TIP de acuerdo con los criterios de 2010 de la ASH con recuentos plaquetarios en sangre <30 × 109/l y que no hayan sufrido una hemorragia grave en las últimas 4 semanas previas a la selección. Nota: Los recuentos plaquetarios promedio han de ser <30 × 109/l sin ninguna lectura >35 × 109/l, determinados en dos ocasiones distintas con al menos un día de diferencia durante la selección.
5. Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero durante la selección y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina al inicio antes de la administración del PEI.
Las mujeres en edad fértil se definen como todas las pacientes de sexo femenino a no ser que hayan llegado a la posmenopausia (definida como amenorrea continuada) durante al menos 1 año y con una hormona foliculoestimulante >40 IU/l o que sean quirúrgicamente estériles (es decir, que se hayan sometido a una histerectomía, una ooforectomía bilateral o que tengan documentada una ligadura de trompas o cualquier otro procedimiento de esterilización femenina permanente). La hormona foliculoestimulante puede usarse para confirmar el estado posmenopáusico en pacientes con amenorrea que no se encuentren en tratamiento de reemplazo hormonal si el valor está dentro del rango posmenopáusico según el laboratorio central.
6. Las participantes en edad fértil deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, con una tasa de embarazo de menos del 1 % al año) durante el estudio y 90 días tras la interrupción del PEI.
Los métodos anticonceptivos que derivan en una tasa baja de ineficacia cuando se usan sistemática y correctamente incluyen métodos tales como anticoncepción hormonal combinada asociada a una inhibición de la ovulación (oral, intravaginal y transdérmica), anticoncepción hormonal basada solo en la progesterona asociada a una inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable), dispositivos intrauterinos (DIU), sistema de liberación hormonal intrauterina, abstinencia sexual verdadera (cuando esto concuerda con el estilo de vida preferido y habitual de la participante; no se consideran métodos anticonceptivos aceptables la abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, de ovulación] ni la marcha atrás), oclusión bilateral de trompas o un participante hombre que se haya sometido a una vasectomía con aspermia documentada posterior al procedimiento. Todas las participantes que usen un método anticonceptivo hormonal, en especial, las que usen micofenolato, deben usar también un método de barrera (es decir, preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/en bóveda]) y haberse mantenido estables en el tratamiento anticonceptivo hormonal durante al menos las 4 semanas previas a la selección.
7. Los pacientes de sexo masculino no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja de sexo femenino en edad fértil deben usar un método anticonceptivo doble efectivo, en el cual un método ha de ser uno de barrera y el otro, otro método de barrera o un método anticonceptivo altamente eficaz según lo descrito anteriormente para las mujeres en edad fértil (p. ej., preservativo con crema o gel espermicida, 1 método hormonal más 1 método de barrera, DIU más 1 método de barrera o 2 métodos de barrera simultáneamente). Pueden incluirse a hombres que practiquen una abstinencia sexual real (siempre que concuerde con el estilo de vida preferido y habitual del paciente). Podrá incluirse a pacientes de sexo masculino esterilizados que se hayan sometido a una vasectomía con aspermia documentada posterior al procedimiento. Además, se aconseja a los pacientes de sexo masculino que no donen esperma durante este periodo desde la firma del formulario de consentimiento informado, durante el transcurso del estudio y 90 días después de la administración del PEI.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso de anticoagulantes o de cualquier fármaco con efecto antiplaquetario (p. ej., ácido acetilsalicílico [aspirina] u otros medicamentos que contengan salicilato, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores del receptor de la adenosina-difosfato, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA, inhibidores de la recaptación de la adenosina, inhibidores de los tromboxanos, antipalúdicos y prostaciclina) durante el estudio y en las 3 semanas previas a la selección.
2. Pacientes que hayan recibido aportes de sangre o transfusiones en las 4 semanas previas a la selección.
3. Uso de IgIV o tratamiento con inmunoglobulina anti D en las 4 semanas previas a la selección.
4. Uso de trombopoyetina recombinante en cualquier momento.
5. Uso de rituximab en los 6 meses previos a la selección. No se permite el uso de ningún anti CD20, salvo rituximab, en ningún momento.
6. Uso de corticoesteroides que no se haya mantenido estable durante al menos las 4 semanas previas a la selección.
7. No se permite el uso de inmunodepresores en las 4 semanas previas a la selección, a excepción de los siguientes inmunodepresores orales: azatioprina (hasta 2,5 mg/kg/día), danazol (hasta 15 mg/kg/día), micofenolato de mofetilo (hasta 3 g/día) y micofenolato sódico (hasta 2160 mg/día), que han de haberse mantenido estables durante al menos las 4 semanas previas a la selección.
8. Uso de cualquier otro tratamiento biológico o fármaco en investigación distinto a los indicados anteriormente en los 3 meses o las 5 semividas del fármaco (lo que se prolongue más) previos a la selección.
9. Recepción de vacunas en las 4 semanas previas a la selección o vacuna programada durante el estudio.
10. En la selección, tener anomalías analíticas clínicamente significativas como se muestra a continuación:
a. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >3 × límite superior de la normalidad (LSN).
b. Bilirrubina sérica total >1,5 x LSN (excepto para la hiperbilirrubinemia de grado 1 según la definición de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., debida únicamente a un diagnóstico médico documentado de síndrome de Gilbert).
c. Creatinina sérica >1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina <50 ml/min (usando la fórmula de la creatinina de epidemiología de la insuficiencia renal crónica).
d. Hemoglobina ¿9 g/l.
e. Hormona estimuladora de la tiroides o tiroglobulina fuera del rango normal del laboratorio central.
f. Índice internacional normalizado >1,5 o tiempo de tromboplastina parcial activada >1,5 × LSN.
g. Nivel total de inmunoglobulina G (IgG) <6 g/l.
h. Presencia de proteinuria +¿1.
11. Antecedentes de trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos en cualquier momento o antecedentes de neoplasia maligna en cualquier momento a no ser que se consideren curados con un tratamiento adecuado sin evidencia de recurrencia durante ¿5 años antes de la selección. Estarían permitidos en cualquier momento los pacientes con carcinomas cutáneos de tipo no melanómico o carcinoma cervical in situ.
12. Antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio durante los últimos 12 meses antes de la selección o angina actual grave/inestable, arritmia, o riesgo de arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York) o hipertensión no controlada (de grado 3 a 4 de los CTCAE). La hipertensión no controlada se define como una elevación repetida de la tensión arterial que supere los 140 mmHg y los 90 mmHg a pesar de los tratamientos adecuados.
13. Antecedentes de episodios trombóticos o embólicos en los 12 meses previos a la selección.
14. Antecedentes de coagulopatía o trombocitopenia hereditaria o antecedentes familiares de trombocitopenia.
15. Conocimiento de lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolipídico o cualquier otra enfermedad autoinmunitaria distinta a la TIP.
16. Antecedentes o síntomas previos que sugieran una infección por Helicobacter pylori sin tratar (náuseas recurrentes, vómitos, ardor estomacal, exceso de eructos, sensación de hinchazón y pérdida de peso inexplicable).
17. Antecedentes de cirugía mayor reciente (con implicación de los órganos principales, p. ej., cerebro, corazón, pulmones, hígado, vejiga o tracto gastrointestinal) en las 4 semanas previas a la selección o que, en opinión del investigador, pueda comprometer la participación del paciente.
**Consulte el protocolo en la página 41 para los puntos enumerados 18 a 22.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG) surgidos durante del tratamiento.
¿ Cambios con respecto al inicio (media, mediana, valores mínimos y máximos, cambios) en las constantes vitales, los parámetros electrocardiográficos (ECG), las anomalías en las exploraciones físicas y las evaluaciones analíticas clínicas.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Frecuencia y proporción de pacientes con respuesta inicial, es decir, recuento plaquetario ¿30 × 109/l o, como mínimo, duplicación del recuento plaquetario inicial y ausencia de hemorragia en cualquier momento durante el estudio.
¿ Cambio medio con respecto al inicio en los recuentos plaquetarios.
¿ Frecuencia y proporción de los pacientes que presenten la siguiente respuesta en algún momento del estudio:
- Respuesta completa (RC): recuento plaquetario ¿100 × 109/l, confirmado al menos en dos ocasiones distintas con ¿7 días de diferencia y ausencia de hemorragia.
- Respuesta (R): recuento plaquetario ¿30 y <100 × 109/l y un aumento superior al doble con respecto al recuento plaquetario inicial, confirmado al menos en dos ocasiones distintas con ¿7 días de diferencia y ausencia de hemorragia.
- Sin respuesta (SR): recuento plaquetario <30 × 109/l o inferior al doble del recuento plaquetario inicial o hemorragia.
¿ Tiempo de respuesta: intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta alcanzar una RC o R.
¿ Duración de la respuesta: intervalo de tiempo desde que se alcanza una RC o R hasta que se pierde la RC o R.
¿ Respuesta a ¿50 × 109/l: aumento del recuento plaquetario hasta, como mínimo, ¿50 × 109/l en cualquier momento del estudio.
¿ Frecuencia y proporción de pacientes que requieran tratamiento de rescate.
¿ Evaluación general de la hemorragia mediante la escala de hemorragia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) e índice de piel, mucosa visible y órganos con gradación de gravedad (SMOG) de la herramienta de evaluación de la hemorragia específica de la TIP.
¿ Cambio con respecto al inicio en el Cuestionario de salud resumido de 36 ítems y el Cuestionario de evaluación funcional para el tratamiento del cáncer.
¿ Parámetros farmacocinéticos del ARGX-113, incluidos la concentración plasmática máxima observada (Cmáx), el tiempo de aparición de Cmáx (tmáx), la concentración plasmática observada previa a la dosis en las visitas 3, 5 y 7 (Cmín), la semivida terminal aparente, calculada a partir de (ln 2)/¿z (solo en la visita 7) (t1/2, ¿z) y la tasa de acumulación, que se calcula como Cmáx del día 22/Cmáx del día 1 (Rac).
¿ Marcadores FD: IgG total, isotipos de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y niveles de anticuerpos antiplaquetarios. Además, también se evaluarán la IgA, IgD, IgE, e IgM.
¿ Incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF) de ARGX-113.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y tolerabilidad del ARGX-113.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar a los pacientes con respuesta inicial, es decir, recuento plaquetario ¿30 × 109/l o, como mínimo, duplicación del recuento plaquetario inicial y ausencia de hemorragia.
¿ Evaluar el efecto clínico del ARGX-113 por medio de:
o recuentos plaquetarios;
o uso de tratamiento de rescate;
o episodios hemorrágicos.
¿ Evaluar el efecto del ARGX-113 en la calidad de vida.
¿ Evaluar la farmacocinética (FC) del ARGX-113.
¿ Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) del ARGX-113.
¿ Evaluar la inmunogenicidad del ARGX-113.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Varios puntos de tiempo durante todo el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Varios puntos de tiempo durante todo el estudio.

JUSTIFICACION La finalidad de este ensayo clínico es determinar la seguridad de un medicamento en investigación, el fármaco del estudio, en personas que padecen trombocitopenia inmune primaria. Las personas que van a participar en este ensayo clínico ya reciben un tratamiento estándar (tratamiento de referencia) para la trombocitopenia inmune primaria, pero todavía presentan signos y síntomas de la enfermedad. Todos los participantes en este ensayo clínico seguirán utilizando el tratamiento estándar.
Este ensayo clínico comparará la eficacia del fármaco del estudio combinado con el tratamiento estándar para tratar la trombocitopenia inmune primaria, en comparación con la administración del tratamiento estándar solo. El ensayo clínico también estudiará cómo toleran los pacientes el fármaco del estudio, cómo funciona, cómo lo procesa el organismo, qué efectos tiene sobre el organismo y cómo afecta al sistema inmunitario.
Para garantizar que los efectos que se observen al utilizar el fármaco del estudio sean reales, el ensayo clínico comparará el fármaco del estudio, combinado con su tratamiento estándar, con la administración de un placebo combinado con su tratamiento estándar. El placebo es un producto que tiene la apariencia del fármaco del estudio, pero que no contiene ningún principio activo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 36.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/02/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 07/02/2017. FECHA DICTAMEN 03/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 29/03/2017. FECHA INICIO REAL 07/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Argenx BVBA. DOMICILIO PROMOTOR Industriepark Zwijnaarde 7, Building C B-9052 Zwijnaarde. PERSONA DE CONTACTO Regulatory. TELÉFONO +34 961245875. FAX +32 9 310. FINANCIADOR NA. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

CENTRO 3: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 30/03/2017.

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 30/03/2017.

CENTRO 5: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ARGX-113. CÓDIGO ARGX-113. DETALLE 4 infusions over 3 week period. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.