Estudio integral de fase I/II, multicéntrico, con enmascaramiento doble, aleatorizado, comparativo con Dysport y un placebo, de aumento escalonado de la dosis y de búsqueda dosis, para evaluar la seguridad y la eficacia de IPN59011 en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en el adulto.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003948-71.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio que investiga una única inyección de nueva toxina botulínica para determinar la seguridad y la eficacia para tratar la espasticidad en las extremidades superiores.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio integral de fase I/II, multicéntrico, con enmascaramiento doble, aleatorizado, comparativo con Dysport y un placebo, de aumento escalonado de la dosis y de búsqueda dosis, para evaluar la seguridad y la eficacia de IPN59011 en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en el adulto.

INDICACIÓN PÚBLICA Condición médica en la que los músculos de las extremidades superiores están tensos o tienen espasmos después de un derrame cerebral o una lesión cerebral traumática y deben relajarse.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Espasticidad de las extremidades superiores después de un accidente cerebrovascular o una lesión cerebral traumática.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para poder participar en el estudio:
(1) Haber proporcionado el consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.
(2) Pacientes de ambos sexos:
- Para la etapa 1: de entre 18 y 65 años, ambos inclusive.
- Para las etapas 2 y 3: de entre 18 y 70 años, ambos inclusive.
(3) Presentar hemiparesia espástica tras un accidente cerebrovascular o una lesión cerebral traumática (LCT).
(4) Que hayan transcurrido al menos 6 menos desde el accidente cerebrovascular o la LCT.
(5) No haber recibido nunca una BoNT o, de haberla recibido, haber recibido la última inyección de cualquier BoNT-A o B comercializada al menos 4 meses antes del período inicial del estudio.
(6) Presentar una puntuación >=2 en la MAS en el GMPD que se vaya a inyectar:
- Para la etapa 1: los pacientes deben presentar un puño cerrado con una puntuación >=2 en la MAS en los flexores extrínsecos de los dedos.
- Para la etapa 2: los pacientes deben presentar uno o más de un patrón clínico además del codo en flexión, con una puntuación >=2 en la MAS en los flexores del codo.
- Para la etapa 3: los pacientes deben presentar dos o más de dos patrones clínicos además del de hombro en aducción/rotación, con una puntuación >=2 en la MAS en los flexores del hombro en aducción/rotación.
(7) Se les deberá considerar idóneos para recibir una dosis recomendada total de 1000 U de Dysport en las extremidades superiores (etapa 2).
(8) Presentar un ángulo de espasticidad >=5° en el GMPD que se vaya a inyectar.
(9) No debe presentar ninguna contractura fija, que se define como:
- Extensión completa de los dedos con XV1 >=160°
- Extensión completa de la muñeca con XV1 >=90°
- Extensión completa del codo con XV1 >=160°
(10) La fisioterapia, la terapia ocupacional, la ferulización, el uso de benzodiacepinas y relajantes musculares deben permanecer estables al menos durante los 30 días anteriores al período inicial del estudio y hasta el final del estudio.
(11) Los pacientes deben presentar antes de la aleatorización un buen estado de salud (es decir, no deben presentar ninguna enfermedad sistémica sin controlar ni otras enfermedades importantes), de acuerdo con los antecedentes médicos, las exploraciones físicas y neurológicas, los análisis clínicos, los electrocardiogramas (ECG), las constantes vitales y el criterio del investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá del estudio a los pacientes en los que se constate alguno de los siguientes criterios:
(1) Que sea probable que vayan a recibir cualquier serotipo de una BoNT para cualquier enfermedad durante el estudio.
(2) Haberse sometido a una intervención quirúrgica para tratar la espasticidad en la extremidad superior afectada.
(3) Haber iniciado la fisioterapia en el transcurso de los 30 días anteriores al período inicial (si la fisioterapia se ha iniciado más de 30 días antes del período inicial y continúa, el tratamiento debe mantenerse con la misma frecuencia e intensidad a lo largo del estudio si es posible, o al menos hasta que hayan transcurrido 3 meses desde la inyección).
(4) Haber recibido tratamiento con fenol o alcohol en la extremidad superior diana en cualquier momento anterior al estudio.
(5) Haber recibido tratamiento o que sea probable que vaya a recibir tratamiento con baclofeno por vía intratecal durante los 30 días anteriores al período inicial del estudio o durante el transcurso del estudio.
(6) Recibir en la actualidad o tener previsto recibir tratamiento con cualquier medicamento que interfiera directa o indirectamente en la transmisión neuromuscular, como los fármacos no despolarizantes similares al curare, lincosamidas, polimixinas, anticolinesterasas y antibióticos aminoglucósidos, en el transcurso de los 30 días anteriores al período inicial.
(7) Recibir tratamiento concomitante que, en opinión del investigador, interferiría en la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento del estudio, incluidos los medicamentos que afecten a los trastornos hemorrágicos, siempre que el índice internacional normalizado (INR) esté controlado entre 2 y 3 (antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes administrados para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares/cerebrovasculares).
(8) Haber recibido tratamiento con un fármaco experimental o haber utilizado un dispositivo experimental en el transcurso de los 30 días anteriores al período inicial del estudio o recibirlo o utilizarlo durante el estudio.
(9) Haberse sometido o tener previsto someterse a una cirugía de alargamiento del tendón, o haber sufrido una contractura o atrofia muscular importantes en la articulación o el músculo diana en los 6 meses anteriores a la selección.
(10) Presentar cualquier enfermedad (incluidas disfagia o enfermedad en las vías respiratorias graves) que, en opinión del investigador, pueda aumentar la probabilidad de acontecimientos adversos (AA) relacionados con el tratamiento con BoNT.
(11) Presentar una enfermedad en la intersección neuromuscular (por ejemplo, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia grave o esclerosis lateral amiotrófica, etc.).
(12) Presentar antecedentes de hipersensibilidad a los fármacos en investigación (o a otras BoNT) o a cualquier excipiente utilizado en su formulación.
(13) Presentar infección en los lugares de inyección.
(14) Presentar antecedentes de toxicomanía o alcoholismo.
(15) Presentar un trastorno de ansiedad importante diagnosticado clínicamente, o cualquier otro trastorno psiquiátrico importante (por ejemplo, depresión) que pueda interferir en la participación del paciente en el estudio.
(16) Incapacidad para comprender los procedimientos y los requisitos del protocolo, lo que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente el cumplimiento del protocolo, o incapacidad o no estar dispuesto a cumplir el protocolo.
(17) Presencia de cualquier otra enfermedad (por ejemplo, un trastorno neuromuscular u otro trastorno que podría interferir en la función neuromuscular), resultados en las pruebas analíticas o circunstancias que, en opinión del investigador, podrían aumentar el riesgo del paciente o disminuir la probabilidad de obtener datos satisfactorios para alcanzar los objetivos del estudio.
(18) Mujeres embarazadas o mujeres que puedan quedarse embarazadas y que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces al inicio del estudio, durante este y al menos durante las 12 semanas posteriores a la última administración del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos muy eficaces son los que presentan una tasa baja de fracaso (es decir, menos del 1 % anual) cuando se utilizan correcta y sistemáticamente, por ejemplo, implantes, inyectables, píldora anticonceptiva oral combinada, dispositivos intrauterinos o pareja que se haya sometido a vasectomía. El método de doble barrera (preservativo y espermicida) puede considerarse un método anticonceptivo aceptable si el investigador determina que es adecuado para el paciente.
(19) Pacientes varones que no se hayan sometido a vasectomía con parejas que puedan quedarse embarazadas y que no estén dispuestos a utilizar preservativo con espermicida durante la participación en el estudio y al menos durante las 12 semanas posteriores a la administración inicial del tratamiento del estudio con enmascaramiento doble.

VARIABLES PRINCIPALES Todas las etapas - seguridad
- Incidencia, intensidad y naturaleza de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST)
- Incidencia, intensidad y naturaleza de los acontecimientos adversos de interés especial (AAIE).
- Constantes vitales (valores absolutos y variación respecto al período inicial).
- Parámetros de los análisis clínicos (valores absolutos y variación respecto a los valores iniciales).
- Presencia de anticuerpos frente a IPN59011 y la BoNT-A (de unión y neutralizantes).
- Hallazgos anómalos en las exploraciones físicas.

VARIABLES SECUNDARIAS Todas las etapas
¿ Variación entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento (salvo la del día 22, que se realizará mediante llamada telefónica) en la puntuación en la MAS en el GMPD.
¿ Variación entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento en la puntuación en la MAS en todos los grupos musculares inyectados.
¿ Características FD de IPN59011 en el GMPD:
- Tiempo transcurrido hasta el inicio del efecto: tiempo transcurrido hasta la respuesta al tratamiento (es decir, una reducción de al menos un grado en la puntuación de la MAS).
- Efecto máximo: reducción máxima en la puntuación de la MAS respecto al período inicial.
- Tiempo transcurrido hasta el efecto máximo: tiempo transcurrido hasta la reducción máxima en la puntuación de la MAS respecto al período inicial.
- Duración del efecto: período comprendido entre la aparición de la respuesta y el último momento en el que se observe una respuesta al tratamiento.
¿ Por "respuesta al tratamiento" se entiende una reducción de al menos un grado en la puntuación de la MAS en el GMPD entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento.
¿ Por "respuesta al tratamiento" también se entiende una reducción de al menos un grado en la puntuación de la MAS en todos los músculos inyectados entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento.
¿ Puntuación de la PGA relativa a la respuesta global al tratamiento en todas las visitas posteriores al tratamiento.
¿ PGI-C (percepción del paciente) en el patrón clínico espástico en todas las visitas posteriores al tratamiento.
Etapa 2
¿ Variación entre el período inicial y el día 29 posterior al tratamiento en la puntuación de la MAS en el GMPD (patrón de codo en flexión).
Nota: Si el perfil FD de IPN59011 en la etapa 1 indica que el efecto máximo se alcanza en un día distinto al día 29, el criterio de valoración de la etapa 2 se modificará en consecuencia.
¿ Variación entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento en la escala de Tardieu en el GMPD.
Etapa 3
¿ Variación entre el período inicial y el día 29 posterior al tratamiento en la puntuación de la MAS en el GMPD (patrón de hombro en aducción/rotación).
Nota: Si el perfil FD de IPN59011 en la etapa 1 indica que el efecto máximo se alcanza en un día distinto al día 29, el criterio de valoración de la etapa 3 se modificará en consecuencia.
¿ Variación entre el período inicial y todas las visitas posteriores al tratamiento en la escala de evaluación de la discapacidad (DAS).
¿ Reducción del dolor en el hombro (patrón en aducción/rotación) de acuerdo con la escala de valoración numérica (EVN).

OBJETIVO PRINCIPAL Etapa 1
-Comparar la seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de un tratamiento único con IPN59011 en pacientes con el patrón de puño cerrado con las de Dysport® y un placebo, y seleccionar dos niveles de dosis para su posterior investigación en la etapa 2, en función de criterios de seguridad y eficacia.
Etapa 2
-Determinar la seguridad de las dos dosis de IPN59011 seleccionadas tras la etapa 1 para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores en el adulto (ESA) con el patrón de codo en flexión, en comparación con Dysport cuando alcanza su efecto terapéutico máximo, y seleccionar la dosis más baja que sea segura y eficaz y se asocie con una duración de respuesta de 6 meses, para su posterior investigación en etapa 3.
Etapa 3
-Determinar la seguridad de una dosis total de IPN59011 seleccionada en la et. 2 para el tratamiento de espasticidad de las ESA, en pacientes con distintos patrones clínicos de hombro en aducción/rotación, en comparación con placebo.

OBJETIVO SECUNDARIO Todas las etapas
¿ Evaluar las características farmacodinámicas (FD) de IPN59011 para el tratamiento de pacientes con espasticidad de las ESA en el grupo muscular principal diana (GMPD) en cada etapa mediante la escala MAS para evaluar:
-tiempo transcurrido hasta la aparición del efecto
-efecto máximo
-tiempo hasta el efecto máximo y
-duración del efecto
¿ Comparar la eficacia de IPN59011 a lo largo del tiempo con la de Dysport y/o el placebo según la reducción del tono muscular de las extremidades superiores en pacientes hemiparéticos, según la MAS en el GMPD
¿ Comparar el perfil FD de IPN59011 con el de Dysport, incluida la duración de la respuesta al tratamiento, según la MAS en el GMPD
¿ Evaluar los resultados del cuestionario "PGA" obtenidos según el criterio del investigador, de la respuesta global al tratamiento
¿ Evaluar el beneficio terapéutico según la percepción del paciente (PGI-C)
¿ Evaluar la presencia de anticuerpos y su titulado frente a IPN59011 y la BoNT-A.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En cada visita posterior al tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En cada visita posterior al tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 209.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/06/2020. FECHA DICTAMEN 03/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Ipsen Innovation. DOMICILIO PROMOTOR Z.I de Courtaboeuf, 5 Avenue du Canada 91940 Les Ulis Cedex. PERSONA DE CONTACTO Ipsen Innovation - Neuroscience Therapeutic Area, R&D. TELÉFONO +33 1 60 92 20 00. FAX +33 1 60 92 94 61. FINANCIADOR Ipsen Innovation. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL MEIXOEIRO

CENTRO 2: HOSPITAL MARITIMO DE OZA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXIN TYPE A

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dysport. NOMBRE CIENTÍFICO Dysport. DETALLE Single dose injection at Day 1 for Stage 1 and Stage 2.
The maximum total study treatment follow-up duration for each subject is estimated to be 9 months for Stage 1 and Stage 2. PRINCIPIOS ACTIVOS CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXIN TYPE A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC M03AX01 - BOTULINICA, TOXINA.

MEDICAMENTO 2: Modified recombinant botulinum neurotoxin serotype A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO IPN59011. DETALLE Single dose injection at Day 1 for each of the Stage 1, Stage 2 and Stage 3.
The maximum total study treatment follow-up duration for each subject is estimated to be 9 months for each of the Stage 1, Stage 2 and Stage 3. PRINCIPIOS ACTIVOS Modified recombinant botulinum neurotoxin serotype A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC M03AX01 - BOTULINICA, TOXINA.

Fuente de datos: REEC.