Un estudio que evalúa la seguridad, viabilidad y actividad clinica de JCAR015, una terapia celular de CAR-T, en adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001706-42.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio que evalúa la seguridad, viabilidad y actividad clinica de JCAR015, una terapia celular de CAR-T, en adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico multicéntrico de fase II, abierto, de cohortes múltiples y un solo brazo, para determinar la seguridad, viabilidad y eficacia del JCAR015 en sujetos adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B.

INDICACIÓN PÚBLICA Es un cáncer de los linfocitos B, que son una clase de glóbulos blancos que producen anticuerpos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de linfocitos B.

CRITERIOS INCLUSIÓN Parte A: Criterios de inclusión comunes a todas las cohortes: 1. Edad ¿18 años en el momento de la firma del consentimiento informado (FCI). 2. El paciente debe comprender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento del estudio. 3. El paciente es capaz y tiene la voluntad de cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. 4. Diagnóstico de LLA de linfocitos B. 5. Evidencia de expresión de CD19 mediante citometría de flujo (sangre periférica o médula ósea) o inmunohistoquímica (biopsia de médula ósea). 6. Estado general <= 2 según la ¿Eastern Cooperative Oncology Group¿. 7. No hay contraindicaciones para la ciclofosfamida. Esto incluye sujetos con: · Hipersensibilidad a ciclofosfamida, cualquiera de sus metabolitos ; Infecciones agudas; Aplasia de la médula ósea o depresión de la médula ósea antes del tto; Infección del tracto urinario; Toxicidad aguda urotelial por quimioterapia citotóxica o radioterapia; Obstrucción del flujo urinario; Obstrucción. 8. Función orgánica adecuada, definida como: a. Creatinina sérica ¿1,5 x límite sup. de la normalidad (LSN) ajustado por edad O aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft y Gault)>30 ml/min/1,73m2 b. Alanina aminotransferasa (ALT) ¿5 × LSN y bilirrubina directa <2,0mg/dl (o <3,0mg/dl para pacientes con infiltración leucémica del hígado). c. Función pulmonar adecuada, definida como disnea de grado ¿1 y saturación de oxígeno (SaO2) ¿92% en aire ambiental. d. Función cardíaca adecuada, definida como FEVI ¿40% determinada mediante ecocardiograma o MUGA dentro del mes siguiente a la firma del FCI. 9. Acceso vascular central o periférico adecuado para el procedimiento de leucoaféresis. Para incluir pacientes que necesitan la colocación de un catéter venoso central, es suficiente que haya una consulta quirúrgica que indique la elegibilidad del paciente. 10. Los sujetos deben aceptar no donar sangre, órganos, esperma o semen, y óvulos para su uso en otros individuos sin conocimiento del destinatario acerca de la exposición a un organismo modificado genéticamente por el donante y habiendo sido informado acerca de los riesgos potenciales asociados en cualquier momento después de recibir la infusión JCAR015 11. Mujeres con capacidad de concebir deben: a. Presentar 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador (un resultado negativo en una prueba de embarazo de detección de ¿-hCG en los 7 días anteriores a la primera dosis de quimioterapia citorreductora y un test de embarazo en sangre u orina negativo en la selección de la parte B antes de la primera infusión de JCAR015). Aceptar someterse a otras pruebas de embarazo 90 días tras la dosis final de JCAR015. También aunque la paciente practique abstinencia total de contacto heterosexual. b. Compromiso bien de abstinencia total de contacto heterosexual o bien aceptar usar, y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción. Los métodos anticonceptivos deben incluir un método de eficacia elevada y un método adicional eficaz (de barrera) desde al menos 28 días antes de la infusión inicial de JCAR015 y durante todo el tto. del estudio, incluidas las interrupciones de dosis. Tras ese momento, deberá informarse a un médico responsable del cese de la toma de medidas anticonceptivas. c. Aceptar no amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días tras la última dosis de JCAR015. d. Aceptar usar métodos anticonceptivos de eficacia elevada durante todo el estudio (y para la parte A, durante 12 meses tras la última infusión de JCAR015). 12. Los varones que tienen parejas con capacidad de concebir deben: a. Aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el estudio (y para la parte A, durante 12 meses tras la última infusión de JCAR015). Parte B 1. Completar la parte A y generación con éxito de un producto celular JCAR015. 2. Resultados del examen de la médula ósea tras la parte A: a. Grupo 1: Evidencia morfológica de enfermedad (¿5% de blastos según morfología). b. Grupo 2: Remisión morfológica completa (médula ósea con <5% de blastos) con o sin recuperación del recuento sanguíneo (RC o RCi) o médula hipoplásica, aplásica o "en recuperación" el día 42 de la parte A. 3. Estado general entre 0 y 2 de la ECOG. 4. Función orgánica adecuada, definida como: a. Creatinina sérica ¿1,5 × LSN ajustado por edad O aclaramiento de creatinina calculado. b. (Cockcroft y Gault) >30 ml/min/1,73 m2. c. ALT ¿5 × LSN (o ¿8 × LSN para pacientes con infiltración leucémica del hígado) y bilirrubina directa <2,0 mg/dl (o <3,0 mg/dl para pacientes con infiltración leucémica del hígado) d. Función pulmonar adecuada, definida como disnea de grado ¿1 y SaO2 ¿92 % en aire ambiental. 5. Para las mujeres con capacidad de concebir y los varones que tienen parejas con capacidad de concebir se aplicarán los mismos criterios de inclusión que en la parte A.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Parte A : 1. Recidiva aislada de enfermedad extramedular. 2. Síndromes genéticos concomitantes: anemia de Fanconi, s. de Kostmann, s. de Shwachman o cualquier otro síndrome conocido de insuficiencia de la médula ósea.3. Linfoma/leucemia de Burkitt o crisis blástica linfoide (p210 BCR-ABL+) de leucemia mielógena crónica (LMC). 4. Neoplasia maligna previa, a no ser que se tratase con intención de curar y sin evidencia de enfermedad activa durante >5 años antes de la firma del FCI, con las excepción de: a. Pacientes con cáncer de mama en estadio I tratado completamente y con éxito, y que no requiere tto. o solo requiere tto. antihormonal. b. Pacientes con cáncer colorrectal T1N0M0 o T2N0M0 sometidos a una resección completa con éxito y que han estado sin enfermedad durante >2 años antes de la selección c. Pacientes con cáncer de próstata indolente, definido como en fase clínica T1 o T2a, con puntuación de Gleason ¿6, y PSA <10 ng/ml, que no necesitan tto. o solo necesitan tto. antihormonal d. Pacientes con antecedentes de carcinoma de células escamosas o carcinoma basal de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratados con éxito y sin evidencia de enfermedad activa. 5. Cualquier tto. previo con un producto de terapia génica. 6. Hepatitis B o C activas o infección por cualquier virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la firma del FCI. 7. Cualquier infección fúngica, bacteriana, vírica o de otro tipo no controlada (es no controlada si hay signos/síntomas en curso relacionados con la infección y no ha mejorado a pesar de haber recibido tto. adecuado con antibióticos u otros fármacos) en el momento de la firma del FCI. 8. Presencia de EICH aguda o extensiva crónica de grado II-IV (Glucksberg) o de grado B-D¿ (IBMTR) en el momento de la firma del FCI. 9. Compromiso activo del SNC por neoplasia maligna, definida como SNC-3 por las directrices NCCN. Los sujetos con historial de enfermedad del SNC efectivamente tratada (definida como una evaluación documentada negativa del LCR en el plazo de 1 mes antes de firmar el FCI) será elegible. 10. Historial de una de las siguientes enfermedades cardiovasculares en los 6 meses anteriores a la firma del FCI: Insuficiencia cardíaca de grado III o IV según la NYHA, angioplastia o stent cardíacos, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa. 11. Historial o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enf. de Parkinson, enfermedad cerebelar, síndrome cerebral orgánico o psicosis. 12. Participación en un estudio de investigación con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la firma del FCI, con la excepción de los fármacos antiinfecciosos en investigación (p. ej., antibacterias, antifúngicos, antivirales). 13. Antecedentes de tto. con un producto biológico de origen murino (a no ser que el paciente haya mostrado ser negativo para anticuerpos humanos antirratón [HAMA] antes de o durante la selección). Está permitido el uso previo de blinatumomab (siempre que haya evidencia de expresión de CD19 conforme al criterio de inclusión n.º 4 de la parte A). Los productos biológicos quiméricos (p. ej., rituximab) no se consideran murinos para los fines de este protocolo. 14. Mujeres embarazadas o lactantes. 15. Uso de medicación prohibida (ir a la sección 8.3 del protocolo para más detalles): 16. Tto. con alemtuzumab en los 6 meses anteriores a la leucoaféresis o tratamiento con clofarabina o cladribina en los 3 meses anteriores a ella. 17. Cualquier motivo médico, psicológico, familiar, sociológico o geográfico no controlado que no permita el cumplimiento con el protocolo, según el criterio del investigador, o falta de voluntad o de capacidad por parte del paciente para seguir los procedimientos exigidos por el protocolo.
Parte B
1. Cualquier infección fúngica, bacteriana, vírica o de otro tipo no controlada (es no controlada si hay signos/síntomas relacionados con la infección en curso y no ha mejorado a pesar de haber recibido tto. adecuado con antibióticos u otros fármacos). 2. Compromiso activo del SNC por neoplasia maligna, definida como SNC-3 por las directrices NCCN. Los sujetos con historial de enfermedad del SNC
efectivamente tratada (definida como evaluación documentada negativa del LCR en el plazo de 1 mes antes de firmar el FCI) será elegible. 3. Presencia de patología clínicamente relevante del SNC: epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresia, afasia, derrame cerebral, lesión cerebral grave, demencia, enf. de Parkinson, enf. del cerebelo, sindrome orgánico cerebral o psicosis. 4. Presencia de grado II-IV (Glucksberg) o de grado B-D (IBMTR) o EICH crónica aguda o extensiva. 4. Uso de medicación prohibida (ver sección 8. 3 del protocolo). 6. Mujeres con una prueba positiva de embarazo en orina o en suero o están embarazadas.

VARIABLES PRINCIPALES Cohortes 1 ¿ 4:
Eficacia: TRG, definida como la proporción de pacientes con RC o RCi determinada mediante análisis de la médula ósea, de la sangre periférica y del líquido cefalorraquídeo (LCR), así como mediante exploración física y mediante la evaluación de los síntomas del sistema nervioso central (SNC).
Cohorte 5:
- Eficacia: EMR negativa.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad: Tipo, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) y anomalías de laboratorio.
Eficacia:
- Duración de la EMR o de la recidiva morfológica, o muerte debida a LLA de linfocitos B.
- Supervivencia sin recidivas (SSR), definida como el tiempo transcurrido desde que se logra RC o RCi, lo que ocurra primero, hasta la recidiva o la muerte por cualquier motivo.
- Supervivencia sin acontecimientos (SSA), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera infusión de JCAR015 y la muerte por cualquier causa, la recidiva o el fracaso terapéutico, lo que ocurra primero.
- Supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde la fecha de la primera infusión de JCAR015 hasta el momento de la muerte por cualquier causa.
- Porcentaje de pacientes que logran RC o RCi con una médula ósea negativa para EMR, evaluado mediante secuenciación génica de IgH (o PCRq para detectar BCR-ABL o citometría de flujo en pacientes con LLA positivos para el cromosoma Filadelfia [ph+]).
Viabilidad: Proporción de pacientes que se han sometido a leucoaféresis y que reciben infusión de JCAR015.
Biomarcador:
- Perfil FC celular de JCAR015 (p. ej., Cmax, Tmax, ABC).
- Expansión máxima de JCAR015, definida como el máximo de copias/¿g de ADN genómico y/o células T CAR/¿l de sangre completa.
- Duración de la persistencia de JCAR015.

OBJETIVO PRINCIPAL Cohortes 1 ¿ 4:
Evaluar la eficacia de JCAR015 medida según la tasa de remisión global (TRG) después de la última infusión de JCAR015 en pacientes con evidencia morfológica de la enfermedad, conforme a la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI)
Cohorte 5:
Evaluar la seguridad y la eficacia de JCAR015 en pacientes con enfermedad mínima residual (EMR).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Determinar la seguridad y viabilidad de la administración de JCAR015 a pacientes adultos de LLA con enfermedad recidivante o resistente.
¿ Determinar la seguridad y viabilidad de la administración de JCAR015 a pacientes adultos de LLA con enfermedad residual mínima.
¿ Determinar la respuesta clínica de JCAR015 en pacientes de LLA tratados con JCAR015.
¿ Evaluar el % de pacientes que logran una RC o una RCi sin que haya evidencia de EMR en la médula ósea (por debajo del límite de detección en la secuenciación génica de la inmunoglobulina de cadena pesada (IgH) o en la prueba de la PCRq para detectar BCR-ABL).
¿ Caracterizar el perfil farmacocinético (FC) celular de JCAR015, incluida la cantidad y la persistencia en sangre periférica y en médula ósea.
¿ Evaluar el porcentaje de pacientes que logran una remisión morfológica dentro de los 6 meses siguientes a la última infusión de JCAR015 y que luego reciben TCMH.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cohortes 1 ¿ 4:
TRG hasta 6 meses tras la infusión final JCAR015
Cohorte 5:
- Ratio EMR negativa: 90 dias tras la infusion final de JCAR015.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Evaluación de acontecimientos adversos (AA) hasta 24 meses tras la infusión final de JCAR015.
Eficacia: hasta 24 meses tras la infusión final de JCAR015

Respuesta profunda de ERM: 90 días tras la infusión final de JCAR015
Viabilidad: desde el inicio de la parte A hasta que el sujeto se retire, discontinúe o complete el estudio
Biomarcador: hasta 24 meses después de la infusión final de JCAR015.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 105.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 16/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/11/2016. FECHA DICTAMEN 07/10/2016. FECHA INICIO PREVISTA 06/02/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/05/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 01/03/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Neurotoxicity related to JCAR015 (5 deaths due to cerebral edema) in U.S. ROCKET (015001) trial. No subjects were enrolled in the EU under protocol JCAR015-ALL-001.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 Summit, NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO JCAR015. CÓDIGO JCAR015. DETALLE A course of therapy will consist of two doses of JCAR015 cell product. The first dose will be preceded 2
to 5 days earlier by lymphodepleting chemotherapy. The second dose will be scheduled to occur 14 to 28 days after the first JCAR015 infusion. PRINCIPIOS ACTIVOS Autologous CD3+ T Cells Expressing CD19 Chimeric Antigen Receptor. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.