ESTUDIO EN PARAGUAS DE FASE IB / II, ABIERTO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, QUE EVALÚA LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LAS COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS BASADOS EN MÚLTIPLES INMUNOTERAPIAS EN PACIENTES CON CARCINOMA UROTELIAL LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO TRAS FRACASO DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA CON PLATINO (MORPHEUS-mUC).

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004634-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio que evalúa la eficacia y seguridad de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia múltiple en pacientes inelegibles con cisplatino con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después del fracaso con quimioterapia que contiene platino (Morpheus-mUC).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO EN PARAGUAS DE FASE IB / II, ABIERTO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, QUE EVALÚA LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LAS COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS BASADOS EN MÚLTIPLES INMUNOTERAPIAS EN PACIENTES CON CARCINOMA UROTELIAL LOCALMENTE AVANZADO O METASTÁSICO TRAS FRACASO DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA CON PLATINO (MORPHEUS-mUC).

INDICACIÓN PÚBLICA La CU es un tipo de cáncer que generalmente se presenta en la vejiga.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial (UC).

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión para la fase 1
-Edad ¿18 años
-Esperanza de vida ¿3 meses, determinada por el investigador
-No elegible para la quimioterapia basada en cisplatino
-Documentado mediante pruebas histológicas CU metastásico (M1, estadio IV) o localmente avanzado
-Sin quimioterapia previa para CU inoperable, muy avanzada o metastásica
-Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o el estado de otros biomarcadores mediante una prueba central
-Evolución de la enfermedad durante o después del tratamiento con no más de un régimen con platino para CU irresecable, localmente avanzado o metastásico o recurrencia de la enfermedad.
Fase I y II
-Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador
-Estado funcional de ECOG de 0 o 1
-Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según los criterios RECIST v. 1.1
-Función hemática y del órgano afectado adecuada
-Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
-Prueba de VIH negativa en el screening
-Resultado negativo en la prueba de anticuerpos totales del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) en la selección seguido de un resultado en la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/ml en la selección o cuya cuya prueba de anticuerpos contra el VHC dé positivo.
-Tumor accesible para biopsia
-Para las mujeres y los hombres en edad fértil: acuerdo para permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas y acuerdo para abstenerse de donar óvulos como se describe para cada brazo de tratamiento específico
Fase 2
Pacientes asignados al grupo de control con atezolizumab: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 en los 3 meses posteriores a la observación de pérdida de beneficios clínicos según lo determine el investigador mientras reciben el tratamiento de control
-Pacientes de un grupo experimental durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de 3 meses tras padecer una toxicidad inaceptable no asociada a atezolizumab o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador, mientras reciben el tratamiento de la fase 1
-Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Fase I
-Tto anterior con un inhibidor del punto de control o coestimuladores de linfocitos T, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
-Tto anterior con alguno de los tratamientos del estudio indicados en el protocolo, incluido el tratamiento con cualesquiera conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de la poli inhibidor de fármacos dirigidos a la nectina-4, fármacos dirigidos a la SIRP¿ o fármacos que bloqueen el CD38
-Cualquier terapia anticáncer aprobada
-Elegible solo para el brazo de control
Fase 1 y 2
-Alotrasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previos
-Tto con fármacos inmunoestimulantes sistémicos en las cuatro semanas o cinco semividas del fármaco antes del inicio del tto
Tto con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de que se necesite administrar inmunosupresores sistémicos
-Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis q requieran procedimientos de drenaje recurrentes
-Hipercalcemia incontrolada o sintomática y metástasis en el sistema nervioso central sintomáticas, no tadas o en progreso activo
-Ant de enfermedad leptomeníngea, enfer autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la exploración de tomografía computarizada de tórax
-Ant de neoplasia maligna distinta al CU en los 2 años anteriores a la selección
-Tuberculosis activa
-Infección grave en las 4 sem ant al inicio del tto -Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa (i.v.) en las dos semanas anteriores al inicio del tto
-Cardiovasculopatía significativa
-Hemorragia de grado ¿3 o episodio hemorrágico en los 28 días previos al inicio del tto
-Proce quirúrgico importante para fines distintos al diagnóstico en las 4 semanas anteriores al inicio del tto o previsión de necesitar un proc quirúrgico importante durante el transcurso del estudio
-Acon adversos a causa de un tto antineoplásico anterior q no haya mejorado a grado ¿1 o mejor, con la excepción de la alopecia de cualquier grado y la neuropatía periférica de grado ¿2
Otra afección, disfunción metabólica, hallazgo en exploraciones físicas o hallazgos analíticos q contraindiquen el uso de un fármaco en investigación
-Ant de reacciones alérgicas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas de fusión
-Int o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes
-Ptes que vayan a participar en la fase 2: incapacidad de tolerar atezo durante la fase 1
-Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio
-Ptes que vayan a participar en la fase 2: recuperación de todos los acontecimientos adversos relacionados con la inmunoterapia hasta un grado 1 o mejor o como en el momento basal en el momento del consentimiento
Los ptes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del grupo de Atezo+EV durante la fase 1 y 2: Neuropatía sensorial o motora en curso de grado ¿2, Queratitis activa o úlceras corneales,Diabetes no controlada, ASAT y ALAT ¿3,0 veces el LSN
Evidencia de queratitis activa o ulceraciones de la córnea durante el examen oftalmológico de Etapa 1 y 2 antes del Ciclo 1, Día 1 se reasignará al brazo de control y al brazo de Atezo-Lina
Para el grupo de Atezo+Nira durante la fase 1
-Inca para tragar medicamentos o un problema de absorción insuficiente que podría alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
-Ptes con arritmia ventricular no controlada, trastorno convulsivo importante no controlado, compresión medular inestable, o síndrome de la vena cava superior
Para el grupo de Atezo+Hu5F9-G4 durante la fase 1
Depen de transfusiones de eritrocitos, definida como la necesidad de transfusión de más de 2 unidades de eritrocitos durante el periodo de 4 semanas previo a la selección
Ant de anemia hemolítica o síndrome de Evans en los últimos 3 meses
Para el grupo de Atezo+Lina durante la fase 1 y la fase 2
Diagnóstico conocido de diabetes mellitus de tipo 1
¿ Diagnóstico conocido de diabetes mellitus de tipo y 2 bajo tratamiento con inhibidores de DPP-4
Incapacidad para tragar medicamentos o problemas de absorción insuficiente que podrían alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
Para el grupo de Atezo+TCZ durante la fase 1
Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central o trastornos convulsivos preexistentes
Ant de diverticulitis o diverticulosis que precise de tratamiento antibiótico u otras afecciones sintomáticas del tubo digestivo bajo que puedan predisponer a sufrir perforaciones
Enfermedad hepática actual no relacionada con el diagnóstico de cáncer subyacente
TB activa que precise de tratamiento en los 3 años anteriores al momento basal
TB latente no tratada
Inmunodeficiencia primaria o secundaria.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Tasa de respuesta objetiva.

VARIABLES SECUNDARIAS . Supervivencia libre de progresión
2. Supervivencia global después de la aleatorización
3. Tasa global de supervivencia en puntos temporales específicos
4. Duración de la respuesta.
5. Control de enfermedades.
6. Incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos y anomalías de laboratorio, con la gravedad determinada de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute, Versión 4.0
7. Cambio desde el inicio en signos vitales.
8. Cambio desde el inicio en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico dirigidas.
9. Concentración en plasma o suero de cada medicamento en puntos de tiempo específicos
10. Para los medicamentos para los que se mide la formación de anticuerpos antidrogas (ADA): presencia de ADA durante el estudio en relación con la presencia de ADA al inicio del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL -Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la Etapa 1 en función de la tasa de respuesta objetiva.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos de inmunoterapia durante la Etapa 1 en función de la tasa de respuesta objetiva
-Evaluar la seguridad de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2
-Para caracterizar el perfil farmacocinético de los medicamentos que se administran como parte de una combinación de tratamiento basado en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2
-Para evaluar la respuesta inmune a los medicamentos que se administran como parte de una combinación de tratamiento basado en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta 5 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-2. Hasta 5 años
3. 12 meses
4-8. Hasta 5 años
9-10. Brazo de control de Atezo y brazo de Atezo-EV (fase preliminar): día (D) 1 del ciclo (C) 1, 2, 4, 8, 12, 16 y visita de interrupción del tratamiento (TD)
Atezo + Nira y Atezo + Isa Arm (fase preliminar): D1 de C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visita
Atezo + Hu5F9-G4 Brazo: D1, 8, 22 de C1; D1 de C2, 4, 8, 12, 16; TD visita
Atezo + Isa Arm (fase de expansión): D1, 8, 15 de C1; D1 de C2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visita
Atezo + Nira (fase de expansión) y Atezo + Lina Arm: D1, 15 de C1; Día 1 de C2, 4, 8, 12, 16; TD visita
Atezo + TCZ Brazo: D1 de C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16; cada cuarto ciclo después del ciclo 16; TD visita
Brazo Atezo-EV (Fase de expansión): D1, 8 de C1, D1 de C2, 4, 8, 12, 16 TD visita.

JUSTIFICACION En este estudio se evaluarán la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapias en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (CU) con progresión de la enfermedad durante o después de un régimen con platino.
Este es un estudio en paraguas de fase Ib / II, abierto, multicéntrico y aleatorizado en pacientes con CU localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de un régimen con platino. El estudio se ha diseñado de manera que presenta flexibilidad para abrir nuevos grupos de tratamiento a medida que nuevos tratamientos estén disponibles, para cerrar grupos de tratamiento existentes en los que se demuestre una actividad clínica mínima o toxicidad inaceptable, o para modificar la población de pacientes (p. ej., en relación con un tratamiento antineoplásico anterior o el estado de los biomarcadores).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 305.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 02/04/2019. FECHA DICTAMEN 25/03/2019. FECHA INICIO REAL 28/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO 34 91 325 7300. FAX 34 91 324 8196. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 16/05/2019.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 16/05/2019.

CENTRO 4: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/04/2019.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 02/07/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: atezolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tecentriq. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS atezolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: linagliptin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Trajenta. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS linagliptin. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: isatuximab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO isatuximab. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS isatuximab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: niraparib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO niraparib. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS niraparib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: Hu5F9-G4

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Hu5F9-G4. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS Hu5F9-G4. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 7: ENFORTUMAB VEDOTIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO enfortumab vedotin. DETALLE until unacceptable toxicity or loss of clinical benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS ENFORTUMAB VEDOTIN. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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