Un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con dos grupos de tratamiento, de la seguridad y la eficacia de NEOD001 más el tratamiento de referencia en comparación con placebo más el tratamiento de referencia en sujetos con amiloidosis de cadena ligera (AL).

Fecha: 2015-07. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003865-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para ver cómo de efectivo y seguro es NEO001 cuando se administra junto con el tratamiento estándar en comparación con placebo junto con el tratamiento estándar, en personas con amiloidosis de cadena ligera (AL).

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con dos grupos de tratamiento, de la seguridad y la eficacia de NEOD001 más el tratamiento de referencia en comparación con placebo más el tratamiento de referencia en sujetos con amiloidosis de cadena ligera (AL).

INDICACIÓN PÚBLICA AL es un trastorno de la sangre, q causa daños progresivos en órganos como resultado del mal plegamiento de las proteínas. Esta enfermedad puede producir una gama de síntomas y Mala Función de órganos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA (AL)implica trastorno hemático provocado por células plasmáticas clonales q produce pliegue defectuoso d cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Sobreproducción d cadenas ligeras mal plegadas por parte d células plasmáticas resulta en formas solubles agregadas d CL y depósitos insolubles fibrilares d proteínas AL anómalas n tejidos y órganos. Puede causar gran variedad de síntomas e insuficiencias orgánicas, q incluyen insuficiencias cardíacas, renales y hepáticas, (GI), neuropatía y macroglosia.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión (los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes):
1. Edad >=18 años
2. Con diagnóstico reciente y sin tratamiento previo para la amiloidosis AL
3. Médula ósea indicativa de discrasia de células plasmáticas en los 42 días anteriores al día 1 del mes 1.
4. Diagnóstico de amiloidosis AL confirmado mediante lo siguiente:
- Diagnóstico histoquímico de amiloidosis determinado mediante microscopia de luz polarizada de material birrefringente verde en muestras de tejido teñidas de rojo Congo O BIEN aspecto característico en la microscopia electrónica Y TAMBIÉN
- inmunohistoquímica confirmatoria O BIEN espectrometría de masas de amiloidosis AL.
5. Diagnóstico confirmado de amiloidosis AL mediante espectrometría de masas de una biopsia tisular si el sujeto cumple alguno de los siguientes criterios:
- es afroamericano o de raza negra
- supera los 75 años de edad con gammapatía monoclonal concurrente
- tiene antecedentes de amiloidosis familiar y presenta gammapatía monoclonal concurrente
6. Afectación cardíaca definida por todos los siguientes:
- Signos y síntomas clínicos documentados en el pasado o detectados en la actualidad indicativos de diagnóstico de insuficiencia cardíaca en el contexto de diagnóstico confirmado de amiloidosis AL en ausencia de una explicación alternativa para la insuficiencia cardíaca
- Ecocardiografía que muestre un grosor medio de la pared ventricular izquierda > 12 mm en ausencia de otra causa cardíaca que explique el engrosamiento de la pared (como hipertensión o cardiovasculopatía)
- NT-proBNP >= 650 pg/ml en ausencia de insuficiencia renal o fibrilación auricular con frecuencia ventricular no controlada
7. La quimioterapia de primera línea prevista contiene bortezomib
administrado semanalmente por vía subcutánea (s.c.)
8. Reserva medular, función renal y hepática adecuadas, como se
demuestra mediante:
- cifra absoluta de neutrófilos (CAN) >=1,0 x109/l
- cifra de trombocitos >=75 x 109/l;
- hemoglobina >=9 g/dl
- bilirrubina total <=2 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
- aspartato aminotransferasa (ASAT)/transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT) <=3 veces el LSN
- alanina aminotransferasa (ALAT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) <=3 veces el LSN
- fosfatasa alcalina (ALP) <=5 veces el LSN (excepto los pacientes con hepatomegalia e isoenzimas específicas del hígado, en vez de del hueso) tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >=30 ml/min
9. Tensión arterial sistólica en posición sedente de 90-180 mmHg
10. Distancia caminada durante la PD6M >= 30 metros y <= 550 metros
11. Las mujeres fértiles (MF) deben contar con dos pruebas de embarazo negativas durante la selección, la segunda en las 24 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y deben acceder a utilizar métodos anticonceptivos aprobados por el médico desde el momento de la selección hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio
12. Los varones deben estar esterilizados quirúrgicamente o acceder a utilizar un método anticonceptivo aprobado por el médico desde el momento de la selección hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio
13. Capacidad para entender y voluntad de firmar un formulario de
consentimiento informado antes de iniciar ningún procedimiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión (los sujetos no deben cumplir ninguno los criterios siguientes):
1. Amiloidosis no AL
2. NT-proBNP > 8500 pg/ml
3. Cumple la definición de mieloma múltiple del grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) (véase el apéndice 11)
*Cabe señalar que los sujetos que cumplen la definición de mieloma múltiple sintomático del IMWG con signos y/o síntomas atribuibles sólo a la amiloidosis asociada y que por lo demás no cumplen los criterios de diagnóstico de mieloma quiescente son potencialmente elegibles con la aprobación del promotor.
4. El sujeto es apto para ATHB y prevé someterse a uno
5. Hipotensión ortostática sintomática que, a juicio del investigador, interferiría con la capacidad del sujeto de recibir tratamiento de forma segura o de completar las evaluaciones del estudio
6. Infarto de miocardio, angina no controlada, arritmias ventriculares muy descontroladas, o indicios electrocardiográficos de isquemia aguda, en los 6 meses anteriores a la visita del día 1 del mes 1
7. Estenosis valvular grave (p. ej., estenosis aórtica o mitral con 1 área de válvula < 1,0 cm2) o cardiopatía congénita grave
8. Indicios electrocardiográficos de isquemia aguda o anomalías activas en el sistema de conducción a excepción de cualquiera de los siguientes:
- Bloqueo AV de primer grado
- Bloqueo AV de segundo grado de tipo 1 (tipo Mobitz 1 / tipo Wenckebach)
- Bloqueo de rama izquierda o derecha
- Fibrilación auricular con frecuencia ventricular controlada.
Antes de la aleatorización, el investigador deberá anotar cualquier anomalía electrocardiográfica detectada en la selección como «no significativa desde el punto de vista clínico»
9. Neuropatía periférica evaluada como de grado 2 con dolor, grado 3 o grado 4 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI)
10. El sujeto está recibiendo antibióticos, antimicóticos o antivíricos por vía oral o i.v. en la semana anterior al día 1 del mes 1 a excepción de los profilácticos orales
11. Tratamiento previo con factores de crecimiento hematopoyético,
transfusiones de sangre o hemoderivados en la semana anterior al día 1 del mes 1
12. Radioterapia previa en las 4 semanas anteriores al día 1 del mes 1
13. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al día 1 del mes 1 o cirugía mayor prevista durante el estudio
14. Neoplasia maligna activa a excepción de cualquiera de los siguientes:
- Carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, o cáncer de cuello de útero localizado adecuadamente tratados
- Cáncer en estadio 1 adecuadamente tratado del que el sujeto esté actualmente en remisión y que haya estado en remisión durante 2 años
- Cáncer de próstata en estadio 1 que no requiere tratamiento
- Cualquier otro tipo de cáncer del que el sujeto lleve recuperado >= 2 años
15. Antecedentes de AA de grado >= 3 asociados a la infusión o hipersensibilidad a otro anticuerpo monoclonal o hipersensibilidad conocida a la difenhidramina (o un antihistamínico H1 equivalente) o al acetaminofeno (o su equivalente, el parecetamol)
16. Infección activa no controlada por el VIH o los virus de la hepatitis B o C
17. Tratamiento previo con NEOD001
18. Tratamiento con otro fármaco experimental en los 30 días anteriores al día 1 del mes 1.
19. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
20. Cualquier afección que pudiera interferir, o cuyo tratamiento pudiera interferir, con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, aumentaría de forma inaceptable el riesgo del sujeto al participar en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Tiempo hasta la muerte por cualquier causa o la hospitalización por causas cardíacas.

VARIABLES SECUNDARIAS -NT-proBNP
-Tiempo hasta la muerte por causas cardíacas o la hospitalización por causas cardíacas
- PD6M
- SF-36
- Cambio en el KCCQ
- Mejor respuesta renal
- Mejor respuesta hepática.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de NEOD001 más el tratamiento de referencia en
comparación con placebo más el tratamiento de referencia cuando se
administra por vía intravenosa a sujetos con amiloidosis AL; para
ello se evaluará el tiempo hasta la muerte por cualquier causa o la
hospitalización por causas cardíacas.

OBJETIVO SECUNDARIO En sujetos con amiloidosis AL, comparar NEOD001 más el tratamiento de referencia con placebo más el tratamiento de referencia:
- Evaluar la tasa de respuesta cardíaca, evaluada mediante la fracción aminoterminal del péptido natriurético cerebral (NTproBNP)
- Evaluar el tiempo hasta la muerte por causas cardíacas o la hospitalización por causas cardíacas
- Evaluar la respuesta funcional cardíaca mediante la prueba de deambulación de 6 minutos (PD6M).
- Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud general por medio del formulario breve Short Form-36 (SF-36).
- Evaluar la calidad de vida específica en cuanto a aspectos cardíacos utilizando el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ)
- Evaluar la tasa de respuesta renal por medio de criterios establecidos (Palladini 2014)
- Evaluar la tasa de respuesta hepática conforme a los Criterios de consenso (Comenzo 2012).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Según validación por el Comité de acontecimientos clínicos [CAC].

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Tiempo hasta la muerte por causas cardíacas o la hospitalización por causas cardíacas según la validación de CAC
- Cambio en la PD6M desde el inicio hasta el mes 9
- Cambio en el SF-36 desde el inicio hasta el mes 9
- Cambio en el KCCQ desde el inicio hasta el mes 9
- Mejor respuesta renal desde el inicio hasta el mes 9 (Palladini 2014)
- Mejor respuesta hepática desde el inicio hasta el mes 9 (Comenzo 2012).

JUSTIFICACION La amiloidosis de cadena ligera es una enfermedad de la sangre relativamente poco frecuente en la que se produce una acumulación de proteínas anormales en los órganos, llamadas amiloide, , que puede causar daños impidiendo el funcionamiento normal de los mismos. Entre los órganos que pueden verse afectados están el corazón, el hígado, los riñones, el bazo, el tubo digestivo o tracto gastrointestinal y el sistema nervioso.
Los anticuerpos son proteínas que forman parte del sistema inmunitario, el sistema de defensa natural de suorganismo. Estos reconocen elementos extraños o indeseados, como las infecciones o incluso algunos carcinomas, y ayudan a destruirlos sin dañar demasiado las células normales. En la amiloidosis de cadena ligera, una parte del anticuerpo se desdobla erróneamente y crea proteínas anormales que pueden depositarse en los órganos. NEOD001 es un anticuerpo desarrollado para atacar las proteínas anormales (amiloides) que se cree que tienen relación con la amiloidosis de cadena ligera. NEOD001 podría reducir la acumulación de amiloides y/o los daños causados por este, y mejorar del funcionamiento de sus órganos dañados.
El objetivo de este estudio es evaluar si NEOD001 aumenta la supervivencia en pacientes con amiloidosis de cadena ligera y/o incrementa los intervalos de tiempo entre hospitalizaciones relacionadas con problemas del corazón. Este estudio evaluará también si NEOD001 mejora el funcionamiento de los órganos afectados por la acumulación de amiloides.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 236.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 30/07/2015. FECHA DICTAMEN 09/07/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/09/2015. FECHA INICIO REAL 28/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/12/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 18/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Prothena Therapeutics Limited. DOMICILIO PROMOTOR 331 Oyster Point Blvd 94080 South San Francisco, California. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Information Desk. FINANCIADOR NA. PAIS Irlanda.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 5: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO NEOD001. CÓDIGO NEOD001. DETALLE Once every 28 days from randomisation until the End of Study (when approx. 156 primary endpoint events (all-cause mortality and cardiac hospitalization) have occurred). Dose expressed as per month. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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