Estudio de primera administración en humanos, fase I, abierto, sobre la seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de JNJ-64619178, un inhibidor de la proteína arginina-metiltransferasa-5 (PRMT5) en pacientes con cánceres avanzados.

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000067-87.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para investigar la seguridad, la cantidad que llega al torrente sanguíneo y los efectos sobre el cuerpo de JNJ-64619178 en personas con cánceres avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de primera administración en humanos, fase I, abierto, sobre la seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de JNJ-64619178, un inhibidor de la proteína arginina-metiltransferasa-5 (PRMT5) en pacientes con cánceres avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA linfoma (cáncer de la sangre) tratado previamente o tumores sólidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA LNH de linfocitos B recidivante o refractario (linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto) o un tumor sólido avanzado
o refractario.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. ¿18 años de edad.
2. LNH de linfocitos B o tumor sólido que cumplan los siguientes criterios:
LNH de linfocitos B: Enfermedad recidivante o resistente al tratamiento según el médico responsable. Deben cumplirse los siguientes criterios para el LNH de linfocitos B:
Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDCG)
a.LDCG según clasificación de Linfoma de OMS de 2016, no especificado de otra manera, incluyendo subtipos de centro germinal y activado, además del LDCG no especificado de otra manera que emerge como bajo grado o indolente.
b. Tratamiento previo con al menos dos líneas de tratamiento, siendo al menos una de ellas una quimioterapia sistémica estándar con anticuerpos anti-CD20
Linfoma folicular (todos los grados)
a. Indicación para tratamiento, como síntomas de función amenazada de un órgano, enfermedad voluminosa, citopenia secundaria a linfoma o progresión constante de enfermedad
b. Tratamiento previo con al menos dos líneas de tratamiento usando diferentes pautas, siendo al menos una de ellas poliquimioterapia antineoplásica estándar con anti-CD20.
Linfoma de células del manto
a. Tratamiento previo con al menos dos líneas de tratamiento usando diferentes pautas, siendo al menos una de ellas una poliquimioterapia antineoplásica estándar con anti-CD20.
Tumores sólidos: tumor sólido maligno recidivante o resistente al tratamiento (excepto linfoma) que sea metastásico o inoperable. Paciente que haya recibido previamente un tratamiento estándar o que no haya sido considerado para ello, como terapias moleculares dirigidas adecuadas (p. ej., pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con una mutación del EGFR o CPNM con un reordenamiento en la tirosina cinasa de un linfoma anaplásico).
3. Al menos un foco de enfermedad mensurable en LNH de linfocitos B y en tumores sólidos (según definición del protocolo).
4. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Parámetros analíticos hematológicos comprendidos en los siguientes intervalos.
Los valores se deben obtener sin que el paciente haya recibido transfusiones ni factores de crecimiento durante al menos 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco.
a. Hemoglobina ¿ 9 g/dl
b. Plaquetas ¿ 100 x 109/l
c. Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1,5 x 109/l
6. Parámetros analíticos bioquímicos comprendidos en los siguientes intervalos:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (o ¿ 4 veces el LSN para pacientes con afectación del hígado)
b. Bilirrubina total ¿ 1,5 veces el LSN; se pueden incluir pacientes con síndrome de Gilbert si la bilirrubina conjugada es como máximo 1,5 veces el LSN
c. Creatinina < 1,5 mg/dl, o aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min/1,73 m2
7. Parámetros cardíacos comprendidos en el siguiente intervalo:
a. Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo dentro de los límites de normalidad
b. Intervalo QT corregido (QTcF o QTcB) ¿ 480 milisegundos, basándose en la media de tres determinaciones efectuadas con una separación de al menos 5 minutos.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba sérica de alta sensibilidad negativa (gonadotropina coriónica humana¿[¿-hCG]) en el momento de la preselección y antes de la primera dosis del fármaco .
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles que mantengan relaciones sexuales deben aceptar usar un método anticonceptivo de alta eficacia (tasa de fallos < 1 % anual) durante el estudio y los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco. Además del método anticonceptivo de alta eficacia, es necesario usar un preservativo masculino o femenino con o sin espermicida. No se deben usar conjuntamente preservativos masculinos y femeninos (debido al riesgo de fallo por fricción).
El uso de anticonceptivos por parte de los varones y las mujeres debe ajustarse a la normativa local relativa a los métodos anticonceptivos aceptables para los participantes de los estudios clínicos. Las tasas de fallo con el uso habitual pueden diferir de las observadas con un uso sistemático y correcto.
Cuando se trata de una mujer en edad fértil se requiere lo siguiente:
¿ La paciente debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia (tasa de fallos < 1 % anual con un uso sistemático y correcto). Algunos ejemplos de anticonceptivos de alta eficacia son los siguientes:
¿ Métodos independientes del usuario: anticonceptivo hormonal gestagénico implantable que inhiba la ovulación (oral o inyectable); dispositivo intrauterino; sistema de liberación hormonal intrauterina; ligadura tubárica bilateral; pareja vasectomizada.
¿ Métodos dependientes del usuario: anticonceptivo hormonal combinado (con estrógenos y gestágenos) que inhiba la ovulación: oral, intravaginal, inyectable y transdérmico; anticonceptivo hormonal gestagénico que inhiba la ovulación: oral e inyectable; abstinencia sexual
Criterios adicionales según se especifica en protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Historia o conocimiento de implicación de SNC:
2. Trasplante previo de un órgano sólido.
3. Cualquiera de los siguientes:
¿ Haber recibido un autotrasplante de células madre en los 9 meses anteriores a la primera dosis del fármaco.
¿ Tratamiento previo con un trasplante alógeno de células madre.
4. Antecedentes de neoplasia maligna (distinta a la enfermedad del estudio) en los 3 años anteriores a la primera administración del fármaco. Las excepciones incluyen el carcinoma cutáneo epidermoide o basocelular y el carcinoma cervical in situ, o una neoplasia maligna que el investigador, con el acuerdo del monitor médico, considere curados con un riesgo de recidiva mínimo en los 3 años siguientes.
5. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocida a JNJ-64619178 o a su excipiente
6. Tratamiento previo con un inhibidor de la PRMT5.
7. Toxicidad de grado 3 o superior de un tratamiento anterior con un agente epigenético.
8. Irradiación previa de huesos largos o de la pelvis en los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco.
9. Quimioterapia, tratamiento dirigido, inmunoterapia, radioterapia o tratamiento con un antineoplásico en fase de investigación, un medicamento en investigación (incluidas las vacunas) o uso de un dispositivo médico invasivo en investigación en las 2 semanas o al menos 4 semividas previas, lo que sea más largo, y hasta un máximo de 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la administración del fármaco del estudio. En los pacientes con linfoma se puede administrar un ciclo corto de corticoides (¿ 4 días).
10. La toxicidad del tratamiento antineoplásico anterior debe haber vuelto a su nivel de partida o haber disminuido hasta el grado 1 o menos, salvo por la alopecia, el vitíligo y la neuropatía periférica.
11. Se permite incluir a pacientes con endocrinopatías estables con un tratamiento de reposición hormonal.
12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular de trascendencia clínica, entre otras:
a. Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco
b. Arritmias ventriculares
c. Hipertensión no controlada : tensión arterial sistólica > 180 mmHg; tensión arterial diastólica > 100 mmHg
d. Embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco
e. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la NYHA)
f. Pericarditis/derrame pericárdico de trascendencia clínica en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco
g. Miocarditis en los 6 meses previos a la primera dosis
13. Insuficiencia respiratoria de trascendencia clínica.
14. Antecedentes de resección gastrointestinal o de un procedimiento que pueda afectar a la absorción del fármaco.
15. Evidencia de infección activa vírica, bacteriana o fúngica generalizada no controlada que requiera tratamiento parenteral en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco.
16. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico subyacente, demencia, alteración del estado mental o problema que pueda afectar a la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado, comprender el consentimiento informado o que haga que la participación no sea conveniente para el paciente o pueda impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
17. Resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
18. Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C. Infección por el virus de la hepatitis B definida por un resultado analítico positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y un anticuerpo contra el antígeno de superficie o el antígeno nuclear (anti-HBs y anti-HBc) de la hepatitis B. Infección por el virus de la hepatitis C definida por un resultado analítico positivo para un anticuerpo contra el virus de la hepatitis C.
A los pacientes con resultados positivos para anti-HBs o anti-HBc se les hará un análisis de ADN del virus de la hepatitis B mediante reacción en cadena de la polimerasa, y se confirmará que el resultado es negativo antes de administrar el fármaco del estudio. Los pacientes con un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C son aptos si previamente han recibido tratamiento y han logrado una respuesta viral sostenida.
19. Cirrosis hepática activa de clase C de Child Pugh.
20. Traumatismo o cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Mujer embarazada, en periodo de lactancia o que planea quedarse embarazada durante el transcurso de este estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
22. En el caso de los varones, planes de engendrar un hijo durante el transcurso del estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
23. Estar recibiendo anticoagulantes derivados de cumarina, como Warfarina.
¿.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Frecuencia, tipo y gravedad de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) observada.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Perfil de seguridad de JNJ-64619178 (entre los parámetros de seguridad se incluyen la frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos, así como las alteraciones de las constantes vitales, los valores analíticos y el ECG)
2. Perfiles de concentración plasmática a lo largo del tiempo y parámetros farmacocinéticos de JNJ-64619178, entre los que se incluyen Cmax, AUCt, Cmin, T1/2, Vss/F, CL/F y RA
3. Concentración plasmática de dimetilarginina simétrica (SDMA)
4. Tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta y tasa de respuestas con un befeficio clínico.
a. La respuesta del linfoma se evaluará de acuerdo a la clasificación de Lugano
b. La respuesta de los tumores sólidos se evaluará de acuerdo a los Criterios de evaluación de la respuesta de tumores sólidos (RECIST) v1.1.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Identificar la DMT (dosis máxima tolerada) de JNJ-64619178 en pacientes con tumores sólidos avanzados o linfomas no hodgkinianos (LNH) de linfocitos B recidivantes o refractarios.
2. Identificar la(s) dosis de JNJ-64619178 recomendada(s) para la fase II (DRF2).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Caracterizar la seguridad de JNJ-64619178 en pacientes con tumores sólidos avanzados o LNH recidivantes o refractarios
2. Caracterizar la farmacocinética de JNJ-64619178
3. Caracterizar la farmacodinamia de JNJ-64619178
4. Evaluar la actividad clínica preliminar de JNJ-64619178 en pacientes con tumores sólidos avanzados o LNH de linfocitos B recidivantes o refractarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 28 días.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. fin de estudio
2. fin de tratamiento
3. fin de tratamiento
4. fin de estudio.

JUSTIFICACION El estudio se ha diseñado para determinar la Dosis Máxima Tolerable (DMT) de JNJ-64619178, y seleccionar la(s) dosis y régimen(es) que podrán utilizarse en un desarrollo clínico futuro. En las evaluaciones del estudio se incluirá seguridad, farmacocinética, biomarcadores y eficacia (evaluación de la enfermedad). Los acontecimientos adversos serán evaluados durante el estudio. El estudio contará con 4 periodos divididos en una fase de preselección, una fase de pre-inclusión, una fase de tratamiento, y una fase de seguimiento tras el tratamiento. Se realizará una visita de final de tratamiento en 30 días o menos ( 7 días) después de la última dosis de fármaco del estudio o antes del comienzo de una nueva terapia anticáncer, según lo que suceda primero.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 70.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 08/11/2018. FECHA DICTAMEN 30/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/09/2018. FECHA INICIO REAL 08/11/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/11/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag S.A. - Global Clinical Operations. TELÉFONO 0034 91 7228637. FAX 0034 91 7228628. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 08/11/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 08/11/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO JNJ-64619178. CÓDIGO JNJ-64619178. DETALLE 4-5 months (approx 3-4 cycles). PRINCIPIOS ACTIVOS Not Assigned. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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