Estudio clínico en fase III/IV multinacional, multicéntrico, con doble enmascaramiento y controlado por placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de Aramchol en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) Estudio ARMOR.

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002073-56.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para investigar la eficacia y la seguridad de Aramchol en pacientes con una forma de enfermedad del hígado graso.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico en fase III/IV multinacional, multicéntrico, con doble enmascaramiento y controlado por placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de Aramchol en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
Estudio ARMOR.

INDICACIÓN PÚBLICA EHNA es una enfermedad hepática crónica causada por la acumulación de mucha grasa en el hígado, junto con inflamación y daño hepático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esteatohepatitis No Alcohólica (EHNA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Ser hombre o mujer con entre 18 y 75 años de edad (inclusive en la primera visita de selección).
2. Tener confirmación histológica de EHNA en una biopsia hepática con diagnóstico mediante lectura central de los cortes (biopsia obtenida en los seis meses anteriores a la aleatorización o durante el período de selección).
3. Tener una puntuación NAS total de 4 o más con al menos 1 en cada componente de dicha puntuación (esteatosis ¿ 1 E inflamación ¿ 1 Y abombamiento ¿ 1).
4. La fibrosis debe estar en estadio 2 o 3.
5. Los pacientes que se hayan hecho una biopsia más de tres meses antes de la aleatorización deben tener un peso estable entre el momento de la biopsia y la selección. Por «peso estable» se entiende que no haya un cambio de más del 5 %.
6. Índice de masa corporal (IMC) de entre 25kg/m2 y 40 kg/m2.
7. AST > 20 UI/l
8. Diabetes mellitus tipo 2 o prediabetes: El diagnóstico de diabetes tipo 2 debe establecerse y documentarse antes de la selección. En el caso de la prediabetes, el diagnóstico debe estar basado en los resultados de la selección (por el laboratorio central) de acuerdo con los criterios de la Asociación Americana de Diabetes, que requiere al menos uno de los tres siguientes criterios:
¿ Glucosa en plasma en ayunas > 100 mg/dl (5,5 mmol/l)
¿ Glucosa poscarga (2 hPG) después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (OGTT) > 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
¿ Hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 5,7 %
9. En los pacientes con diabetes tipo 2, debe controlarse la glucemia (HbA1c ¿ 9 %)
10. Prueba de embarazo negativa en sangre al entrar al estudio para las mujeres con capacidad de procrear, confirmada mediante laboratorio central
11. Las mujeres con capacidad de procrear deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante un mes después de haber interrumpido el tratamiento. Los métodos altamente eficaces se definen como aquellos que pueden lograr una tasa de fracaso inferior al 1 % por año cuando se usan de forma constante y correcta. Dichos métodos son, de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Trabajo sobre Anticoncepción del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG, Clinical Trial Facilitation Group), los siguientes: Anticoncepción hormonal asociada a la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema de liberación hormonal intrauterino, ligadura de trompas bilateral, pareja con vasectomía, abstinencia sexual
12. Ser capaz de comprender la naturaleza del estudio y de firmar el consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cirrosis hepática documentada histológicamente (fibrosis en estadio 4)
2. Incapacidad o falta de voluntad de someterse a una biopsia de hígado
3. Función hepática sintética anormal
¿ Albúmina por debajo del límite inferior del intervalo normal
¿ Cociente internacional normalizado (CIN) ¿ 1,3; a menos que esté relacionado con el uso de anticoagulantes
¿ Bilirrubina total ¿ 1,3 mg/dl (22,2 ¿mol/l); los pacientes con antecedentes documentados del síndrome de Gilbert se pueden inscribir si la bilirrubina directa está dentro del intervalo normal de referencia
4. ALT o AST > 5 × Límite superior de la normalidad (LSN); según un laboratorio central
5. Recuento de plaquetas < 150 000 mm3
6. Fosfatasa alcalina ¿ 2 × LSN
7. Carcinoma hepatocelular (CHC) conocido o sospechado
8. Puntuación en el Modelo de enfermedad hepática terminal (MELD) > 12 a menos que esté relacionada con el uso de anticoagulantes
9. Trasplante de hígado previo o previsto
10. Enfermedad hepática descompensada previa o actual
11. Evidencia de hipertensión portal (p. ej., bajo recuento plaquetario, várices esofágicas, ascitis, antecedentes de encefalopatía hepática, esplenomegalia)
12. Otras enfermedades hepáticas (agudas o crónicas) coexistentes basadas en antecedentes médicos y/o una revisión centralizada de la histología hepática (p. ej. hepatitis vírica, a menos que se haya erradicado al menos 3 años antes de la selección, colangitis biliar primaria (CBP), colangitis de esclerosis primaria (CEP), hemocromatosis genética, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitis autoinmune, hepatopatía alcohólica, hepatopatía farmacógena)
13. Abuso o dependencia conocida de alcohol y/o cualquier otra droga durante los últimos cinco años
¿ La ingesta diaria de alcohol será un criterio de exclusión si > 20 g/día para las mujeres y > 30 g/día para los hombres (de media al día), según sus antecedentes médicos
14. Infección de VIH por virus de inmunodeficiencia humana (conocida o diagnosticada durante los análisis de sangre en la selección)
15. Hipertrigliceridemia hereditaria (es decir, genética) e hipercolesterolemia hereditaria (es decir, genética) conocidas
16. Diabetes mellitus que no sea de tipo 2 (tipo 1, endocrinopatía, síndromes genéticos, etc.)
17. Pérdida de peso de más del 5 % en los tres meses anteriores a la selección
18. Antecedentes de cirugía bariátrica en los 5 años previos a la biopsia de hígado o cirugía prevista para reducción de peso
19. Tratamiento con fármacos que puedan provocar NAFLD en los 12 meses anteriores a la biopsia de hígado (p. ej. ácido valproico, tamoxifeno, metotrexato, amiodarona, tratamiento crónico con corticoesteroides, alta dosis de estrógenos y tetraciclina)
20. Tratamiento con vitamina E a menos que se haya iniciado 12 meses como mínimo antes de la biopsia, con una dosis estable en los 6 meses anteriores a la biopsia
¿ Se debe excluir a los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento menos de 6 meses antes de la biopsia.
21. Tratamiento con agonistas de los receptores de GLP-1 o tiazolidinadionas (TZD) a menos que se haya iniciado 12 meses como mínimo antes de la biopsia, con una dosis estable en los 6 meses anteriores a la biopsia
¿ Se debe excluir a los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento menos de 6 meses antes de la biopsia.
22. Tratamiento con inhibidores de SGLT-2, metformina, sulfonilurea, insulina e inhibidores de DPP-4 a menos que la dosis recetada haya sido estable durante 3 meses antes de la selección
23. Tratamiento con fibratos y estatinas a menos que la dosis recetada haya sido estable durante 3 meses antes de la selección
24. Tratamiento previo con ácidos grasos poliinsaturados, ácido ursodesoxicólico o grasa de pescado, a menos que haya sido estable durante 6 meses como mínimo antes de la selección o se haya interrumpido 3 meses como mínimo antes de la selección
25. Tratamiento actual o previsto con fármacos inmunodepresores (p. ej. adalimumab, azatioprina y metotrexato)26. Evidencia de cualquier otra enfermedad inestable o no tratada clínicamente significativa de origen hepático, cardiovascular (incluido cualquier acontecimiento cardiovascular de importancia clínica en los 3 meses previos a la selección), pulmonar, inmunológico, endocrino, hematológico, gastrointestinal, neurológico, neoplásico o psiquiátrico
¿ Están permitidos los antecedentes de cáncer solo si han pasado 5 años desde la remisión
¿ Está permitido el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas en caso de lesión extirpada no invasiva


Para más detalles, consulte las páginas 40-42 del Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Histológico: el criterio de valoración principal histológico estará derivado de la biopsia de la semana 52 de los 1200 pacientes iniciales, en comparación con la biopsia inicial, y hará uso de:
- Resolución de la EHNA definida como la proporción (%) de pacientes con resolución de la EHNA (definida como abombamiento 0 e inflamación 0-1) y no empeoramiento de la fibrosis hepática en la puntuación de fibrosis CRN de EHNA (aumento ¿ estadio 1).
O
- Mejora en la fibrosis, definida como la proporción (%) de pacientes con una mejorá en la fibrosis hepática superior o igual al estadio 1 (puntuación de la fibrosis CRN de EHNA) y no empeoramiento de la esteatohepatitis (definido como que no haya aumento en NAS para el abombamiento, inflamación o esteatosis)
2. Clínico: el criterio de valoración principal clínico es la proporción (%) de pacientes que han experimentado al menos uno de los siguientes acontecimientos:
- Mortalidad por cualquier causa
- Trasplante de hígado
- Progresión histológica hasta la cirrosis
- Puntuación MELD > 15
- Hospitalización debida a acontecimiento(s) de descompensación hepática, como:
- Encefalopatía hepática de grado ¿ 2 (según lo evaluado por la escala West Haven)
- Hemorragia varicosa
- Ascitis de nueva aparición que requiere tratamiento
- Peritonitis bacteriana espontánea según lo evaluado por un cultivo celular o recuento celular positivo
Un comité de adjudicación externo adjudicará los acontecimientos.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con una mejora en la fibrosis hepática superior o igual a dos estadios y sin empeoramiento de la ENAH (definido como que no haya aumento en NAS para el abombamiento, inflamación o esteatosis).
2. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con resolución de la EHNA y mejoría en la fibrosis.
3. En el momento del análisis histológico, la proporción (%) de pacientes en la semana 52 con resolución de la fibrosis (definida como fibrosis en estadio 0).
4. Al FdE, mejoría en la fibrosis para toda la población del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia y la seguridad de la administración dos veces al día (2 v/d) de Aramchol 300 mg comparado con el placebo en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y fibrosis hepática.

OBJETIVO SECUNDARIO Ninguno.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1) Criterio de valoración histológico: después de que los 1200 sujetos iniciales hayan pasado la biopsia de la semana 52
2) Crietrio de valoración clínica: al Fin de Estudio (FdE) i.e. cuando se hayan observado un total de 505 acontecimientos clínicos o a los 5 años desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Criterio de valoración histológico: después de que los 1200 sujetos iniciales hayan pasado la biopsia de la semana 52
2) Crietrio de valoración clínica: al Fin de Estudio (FdE) i.e. cuando se hayan observado un total de 505 acontecimientos clínicos o a los 5 años desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra primero.

JUSTIFICACION Este estudio incluirá a pacientes sospechosos de tener esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La EHNA es una hepatopatía crónica causada por la acumulación de demasiada grasa en el hígado, junto con inflamación y daño hepático. A medida que la EHNA progresa, puede provocar cicatrización del hígado e insuficiencia hepática.

Esta investigación está estudiando Aramchol, un nuevo fármaco en fase de investigación fabricado por Galmed Pharmaceuticals Ltd., como posible tratamiento para la EHNA. Un medicamento en fase de investigación es aquel que no ha sido aprobado por las autoridades sanitarias para su uso comercial. Se ha permitido su uso en estudios de investigación clínica.

Estudios previos con Aramchol han demostrado que puede ser un tratamiento eficaz para la EHNA, ya que puede reducir la cantidad de grasa almacenada en las células hepáticas y posiblemente reducir/evitar la progresión de la enfermedad, incluido el daño hepático y la cicatrización. El objetivo del estudio actual (el estudio ARMOR) es evaluar el efecto de Aramchol 300 mg dos veces al día sobre la EHNA y las complicaciones relacionadas con la EHNA en comparación con placebo y examinar su seguridad.
Los pacientes idóneos recibirán un tratamiento que se asignará al azar a uno de los siguientes grupos del estudio:

• Aramchol 300 mg dos veces al día
• Placebo dos veces al día

El placebo es un comprimido que tiene el mismo aspecto que el comprimido de Aramchol, pero no contiene el principio activo de Aramchol.

La probabilidad de recibir Aramchol es dos veces mayor que la de recibir placebo (proporción 2:1); es decir, hay una probabilidad del 67 % de recibir Aramchol (el tratamiento activo) y una probabilidad del 33 % de recibir placebo.

Este estudio incluirá un total de 2000 pacientes en aproximadamente 200 centros clínicos de todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 2000.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2020. FECHA DICTAMEN 03/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 03/02/2020. FECHA INICIO REAL 26/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Galmed Research and Development, Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 16 Ze¿ev Tiomkin St. 6578317 Tel Aviv. PERSONA DE CONTACTO Galmed Research and Development, Ltd. - Clinical Trial Information. TELÉFONO +00 972 3 693 8448. FAX +00 972 3 693 8447. FINANCIADOR Galmed Research and Development, Ltd. PAIS Israel.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

CENTRO 6: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Aramchol. DETALLE Subjects will remain on the same treatment assignment until EoS which will occur at the time when a total of 505 pre-specified clinical events have been observed or at 5 years from last subject randomization, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.