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Antagonismo del receptor de glucocorticoides en el tratamiento del síndrome de Cushing estudio (GRACE): ensayo en fase III, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con retirada aleatorizada sobre la eficacia y la seguridad del relacorilant.

Fecha: 2019-05. Area: Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003096-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar si un producto llamado relacorilant funciona y es seguro de usar en pacientes con síndrome de Cushing; algunos pacientes recibirán relacorilant , mientras que otros recibirán un placebo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Procesos fisiológicos [G07].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Antagonismo del receptor de glucocorticoides en el tratamiento del
síndrome de Cushing estudio (GRACE): ensayo en fase III, con doble
enmascaramiento, controlado con placebo y con retirada aleatorizada sobre la eficacia y la seguridad del relacorilant.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Cushing causado por el cuerpo que produce más cortisol del que necesita.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Cushing endógeno.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión
Los pacientes deben cumplir los criterios de inclusión siguientes para ser aptos para participar en el estudio:
1. Hombre o mujer, de entre 18 y 80 años de edad, ambos inclusive
2. Tener un diagnóstico bioquímico confirmado de síndrome de Cushing endógeno en función de la presencia de al menos 2 de lo siguiente:
¿ CLU por encima del límite superior de la normalidad (LSN) (50,0 ¿g/24 horas) en al menos 2 pruebas completas de 24 horas en las 3 semanas anteriores al inicio del estudio
¿ Cortisol salival nocturno tardío > LSN en al menos 2 pruebas (utilizando un Salivette) en las 3 semanas anteriores al inicio del estudio
¿ Falta de supresión de cortisol (>1,8 ¿g/dl cortisol sérico) ya sea en una prueba de supresión de dexametasona de 1 mg durante la noche o de 2 mg durante 48 horas durante la selección, o en las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado
3. Tener al menos 2 de los siguientes signos y síntomas clínicos de síndrome de Cushing:
¿ Características corporales de un aspecto cushingoide (p. ej., rubor facial, facies de luna llena, almohadilla de grasa dorsocervical, almohadilla de grasa supraclavicular)
¿ Aumento de peso corporal u obesidad central
¿ Debilidad muscular proximal
¿ Baja masa ósea según la exploración por DXA
¿ Síntomas psiquiátricos (incluidos depresión o psicosis)
¿ Manifestaciones cutáneas: estrías violáceas, acné o hirsutismo
¿ Fácil aparición de hematomas
4. Tener al menos 1 de lo siguiente al inicio:
¿ DM (glucosa en plasma en ayunas ¿126 mg/dl o glucosa en plasma oGTT a las 2 horas ¿200 mg/dl) o ATG (glucosa en plasma ¿ 140 mg/dl y < 200 mg/dl de oGTT a las 2 horas)
¿ Hipertensión no controlada (PAS media de ¿135 a ¿170 mmHg y/o PAD media de ¿85 a ¿110 mmHg) según el CAPA de 24 horas
5. Si se recibe tratamiento médico para DM/ATG o hipertensión, se está en una dosis estable de medicación durante, al menos, 4 semanas antes del inicio
6. Si se recibe tratamiento médico para la depresión, se está en una dosis estable de medicación durante, al menos, 6 semanas antes del inicio
7. Si es mujer, tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y prueba de embarazo en orina negativa al inicio del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios no podrán entrar en el estudio:
1. Hipertensión grave no controlada (PAS media >170 mmHg o PAD media >110 mmHg en la selección), según el CAPA de 24 horas
2. Tener DM mal controlada (HbA1c >12 % en la selección)
3. Tener resultados anómalos de la prueba hepática (bilirrubina total >1,5×LSN o elevación de la alanina aminotransferasa o de aspartato aminotransferasa >3×LSN al inicio)
4. Tener insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular ¿29 ml/min al inicio)
5. Tener hipotiroidismo o hipertiroidismo clínicamente significativo no controlado
6. Tener prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) (>450 ms para los hombres y >470 ms en mujeres) con intervalo QRS normal (<120 ms) o intervalo QTcF >500 ms con amplio intervalo QRS (¿120 ms)
7. Haber recibido radioterapia de la glándula hipófisis para el tumor relacionado con el síndrome de Cushing en el plazo de 1 año de la selección
8. Haber usado o tener previsto utilizar alguno de los siguientes tratamientos para el síndrome de Cushing en las 4 semanas anteriores al inicio:
¿ Mifepristona
¿ Medicamentos para las glándulas suprarrenales: metirapona, ketoconazol, fluconazol,
aminoglutetimida o etomidato
¿ Antagonistas de la serotonina: ciproheptadina, ketanserina o ritanserina
¿ Agonistas de la dopamina: bromocriptina o cabergolina
¿ Agonistas del ácido gamma-aminobutírico: valproato sódico
¿ Análogos de somatostatina de acción corta: octreotida, lanreotida o pasireotida
9. Haber usado o tener previsto usar los ligandos de los receptores de somatostatina: pasireotida u
octreotida de acción prolongada en el plazo de 8 semanas antes del inicio
10. Tener carcinoma corticosuprarrenal
11. Tener síndrome de Cushing ectópico y una esperanza de vida <3 años
12. Tener síndrome de seudo-Cushing. Los pacientes con síndrome de seudo-Cushing conocido o sospechado basado en el historial médico (como pacientes con obesidad grave, depresión mayor o antecedentes de alcoholismo) deben someterse a una prueba de estimulación con dexametasona-CRH/DDAVP para contemplar o descartar esta posibilidad
13. Haber tomado algún fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores al inicio o en un plazo de menos de 5 veces la semivida del fármaco, lo que sea más largo
14. Uso de antidiabéticos, antihipertensivos, hipolipemiantes o antidepresivos en curso que dependen en gran medida de CYP3A para el aclaramiento y requieren modificación de la dosis en la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP3A
15. Uso continuado de cualquier inhibidor potente de CYP3A4 o de otros medicamentos prohibidos
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
17. Tener un problema médico agudo o inestable que pueda agravarse por el tratamiento con el fármaco del estudio en investigación
18. Tener antecedentes de hipersensibilidad o reacción grave al fármaco del estudio, a una clase de fármaco similar o al excipiente del fármaco del estudio
19. En opinión del Investigador, no debe participar en el estudio o es posible que no pueda seguir el calendario del estudio
20. Tener infección por VIH o hepatitis B o C conocida
21. Es un miembro de la familia de alguno de los empleados del promotor, el investigador, o el personal del centro que trabaja directamente en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración, tanto para la fase SE como para la fase de RA se enumeran a continuación. En la fase de RA, (1) los criterios de valoración relacionados con la DM/ATG se analizarán en aquellos pacientes que cumplan algún criterio de respuesta para DM/ATG en la visita SE22; y (2) los criterios de valoración relacionados con la hipertensión se analizarán en aquellos pacientes que cumplan algún criterio para la hipertensión en la visita SE22.
Criterios de valoración principales
¿ En los pacientes con DM/ATG, el cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/Finalización anticipada (FA) en glucosa oGTT a las 2 horas comparada entre el relacorilant y el placebo
¿ En los pacientes con hipertensión, la proporción de pacientes con una pérdida de la respuesta con respecto a la hipertensión desde la visita SE22 hasta la RA12/FA en comparación entre el relacorilant y el placebo, donde la pérdida de la respuesta se define de la siguiente manera:
¿ En los pacientes que solo cumplan el criterio de respuesta de la PAS, un aumento en la PAS ¿5 mmHg
¿ En los pacientes que solo cumplan el criterio de respuesta de la PAD, un aumento en la PAD ¿5 mmHg
¿ En los pacientes que cumplan ambos criterios de respuesta de la PAS y la PAD, un aumento en la PAS o la PAD ¿5 mmHg
¿ Cualquier aumento o modificación en la medicación antihipertensiva debido a un empeoramientde la hipertensión
¿ En todos los pacientes, evaluación de la seguridad en función de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios claves de la eficacia
¿ En los pacientes con DM/ATG, la proporción de pacientes que cumplan alguno de loscriterios de respuesta DM/ATG al final de la fase SE.
¿ En los pacientes con hipertensión, la proporción de pacientes que cumplan alguno de los criterios de respuesta de hipertensión al final de la fase SE.
¿ El cambio medio en la puntuación desde el inicio hasta la visita SE22 en la puntuación de la Calidad de vida (CdV) de Cushing.
¿ Proporción de pacientes que han empeorado, evaluados por la respuesta clínica global, desde la visitaSE22 hasta RA12/FA.
Otros criterios de valoración secundarios de la eficacia en la fase de RA
Criterios de valoración continuos
¿ En los pacientes con HbA1c al inicio ¿6,5 %, el cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en la HbA1c, en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en la PAS en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en la PAD en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en el AUC de la glucosa con transformación logarítmica en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en el peso corporal en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio desde la visita SE22 hasta RA12/FA en la grasa corporal medida con un escáner DXA en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Cambio medio de la puntuación de la calidad de vida (CdV) de Cushing desde la visita SE22 hasta RA12/FA en comparación entre el relacorilant y el placebo
Criterios de valoración resumidos con proporciones
¿ Para los pacientes en el subgrupo DM/ATG, la proporción de pacientes con algún aumento de la dosis de la medicación para la diabetes desde la visita SE22 hasta RA12/FA en comparación entre el relacorilant y el placebo
¿ Para los pacientes del subgrupo de hipertensión, la proporción de pacientes con algún aumento o modificación de la medicación antihipertensiva debido a un empeoramiento de la hipertensión desde la visita SE22 hasta RA12/FA en comparación entre el relacorilant y el placebo.
Otros criterios de valoración secundarios de la eficacia en la fase SE
Criterios de valoración continuos
¿ En los pacientes con DM/ATG, el cambio medio en la glucosa oGTT a las 2 horas desde el
inicio hasta la visita SE22/FA
¿ En los pacientes con DM/ATG y HbA1c ¿6,5 % al inicio, el cambio medio en la HbA1c desde el inicio hasta la visita SE22/FA
¿ Cambio en la composición de la grasa corporal desde el inicio hasta la visita SE22/FA, según lo determinado por DXA
¿ Cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la visita SE22/FA
Criterios de valoración resumidos con proporciones
¿ En los pacientes con DM/ATG, la proporción de pacientes que alcanzaron la normalización de la glucosa según la glucosa oGTT a las 2 horas y/o una reducción de la glucosa a las 2 horas de 50 mg/dl desde el inicio hasta la visita SE22/FA
¿ En los pacientes con hipertensión, la proporción de pacientes con una reducción de la PAS o la PAD en ¿5 mmHg (medido mediante el CAPA) desde el inicio a la visita SE22/FA
¿ En los pacientes con HbA1c ¿ 6,5 % al inicio, la proporción de pacientes con cualquier disminución en la dosis de la medicación para la diabetes desde el inicio hasta la visita SE22/FA
¿ En los pacientes con hipertensión, la proporción de pacientes con reducción o interrupción de la administración de medicamentos antihipertensivos desde el inicio hasta la visita SE22/FA
¿ La proporción de pacientes con un resultado positivo de la puntuación de la respuesta clínica global en la visita SE22/FA.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Evaluar la eficacia de relacorilant para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno basándose en el control glucémico y de la presión arterial (PA) durante la fase de retirada aleatorizada (RA)
¿ Evaluar la seguridad de relacorilant para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar los cambios en las enfermedades concomitantes relacionadas con el exceso de cortisol
(incluidos diabetes mellitus/alteración de la tolerancia a la glucosa [DM/ATG] e hipertensión)
en pacientes con síndrome de Cushing endógeno tratados con relacorilant a lo largo de la fase
sin enmascaramiento (SE) y la fase de RA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN ¿AE: Selección; baseline, cada cuatro semanas
¿ABPM: Selección, cada 4 semanas
¿oGTT: Selección, cada 4 semanas desde OL6.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Scr y / o Bln; cada 4 semanas: examen físico, signos vitales, hematología, química, prueba de embarazo
¿ Bln, cada 4 semanas de OL6: prueba de rastreo, cuestionario de calidad de vida de Cushing, inventario de depresión de Beck
¿ Scr, cada 4kks OL6-OL14, OL22, RW12: UFC con creatinina, cortisol salival
¿ Bln, OL22, RW12: osteocalcina sérica, función tiroidea, panel de lípidos, niveles de hormonas sexuales, exploración DXA
¿ ECG: Scr, Bln, cada 4 semanas OL2-OL14, OL22, W12;
¿ Scr / Bln, cada 4 semanas desde OL6: ABPM; Información del ciclo menstrual:
¿ HbA1c: Scr; OL10; OL22; RW12
¿ RM hipofisaria: Bln, OL22; DST: Scr
¿ PK: OL10, OL14, OL18
¿ Fotografías: Bln cada 4 semanas durante fase OL
¿ biomarcadores GR: Bln, OL6, OL10, OL14, OL22, RW12
Scr = Selección
Bln = Baseline.

JUSTIFICACION Relacorilant es un modulador selectivo del receptor de glucocorticoides (RG) que ha demostrado un perfil de riesgo/beneficio favorable en un ensayo en fase II realizado recientemente en pacientes con síndrome de Cushing. El diseño del estudio incluye una fase sin enmascaramiento (SE), seguida de una fase de retirada aleatorizada (RA), con doble enmascaramiento y controlada con placebo de 12 semanas de duración. Solo los pacientes que cumplan los criterios de respuesta al final de la fase SE serán aptos para la fase de RA. Un diseño de RA proporciona enriquecimiento predictivo para la comparación del tratamiento activo con el placebo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 130.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 23/05/2019. FECHA DICTAMEN 06/03/2019. FECHA INICIO REAL 01/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/05/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Corcept Therapeutics Incorporated. DOMICILIO PROMOTOR 149 Commonwealth Drive 94025 Menlo Park, California. PERSONA DE CONTACTO Corcept Therapeutics Incorporated - Clinical Operations. TELÉFONO +1 650 327-3270. FAX . FINANCIADOR Corcept Therapeutics Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 29/04/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 23/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 09/07/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 23/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 01/07/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 23/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 24/07/2019.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 23/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 11/09/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Relacorilant. CÓDIGO CORT125134. DETALLE Once daily for 22-26 weeks in the open-label phase; then for eligible subjects once daily for 12 weeks in the randomized-withdrawal phase. PRINCIPIOS ACTIVOS Relacorilant. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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