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Estudio fase II de TAS-120 en cáncer de mama metastásico que presenta amplificaciones del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

Fecha: 2019-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001164-30.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar los efectos de TAS-120 en cáncer de mama metastásico que presenta amplificaciones del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II de TAS-120 en cáncer de mama metastásico que presenta amplificaciones del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama que presenta amplificaciones del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama metastásico que presenta amplificaciones del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente proporciona el consentimiento informado por escrito.

2. El paciente tiene ¿18 años de edad (o cumple la definición de cada país para la mayoría de edad legal, lo que sea mayor).

3. Estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y recurrente, confirmado histológica o citológicamente, no susceptible al tratamiento con intención curativa, que cumple todos los criterios de 1 de las siguientes cohortes:

A. Cohorte 1
i. Cáncer de mama positivo para los receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-) y que presenta una amplificación genética del FGFR2. El cáncer de mama HR+ HER2- se define, según el informe de anatomopatología local, como receptor de estrógenos (RE) >1 % y/o receptor de progesterona (RP) >1 %, negativo para HER2 según las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y el College of American Pathologists (CAP), 2018.
ii. Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1
iii. Haber recibido previamente 1-3 tratamientos endocrinos y un máximo de 2 pautas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada/metastásica
iv. Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor CDK4/6 o no ser apto para dicho tratamiento (por decisión del investigador)
v. Haber presentado progresión de la enfermedad/recidiva en el plazo de 1 mes después de la finalización de cualquier tratamiento endocrino para el cáncer de mama avanzado/metastásico

B. Cohorte 2
i. Cáncer de mama triple negativo (CMTN) que presenta amplificación genética del FGFR2. El CMTN se define como negativo para ER, PR y HER2. Negativo para ER y PR incluye lo siguiente: el informe de anatomopatología local lo clasifica como negativo, una puntuación de Allred de 2 o menos o una tinción <1 %. Negativo para HER2 según las directrices de la ASCO/CAP, 2018.
ii. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
iii. Haber recibido al menos 1 pauta previa de quimioterapia o quimioterapia/inmunoterapia (inhibidores de PD-L1/PD-1) para la enfermedad avanzada/metastásica
iv. Haber presentado progresión de la enfermedad/recidiva durante o después de la quimioterapia anterior más reciente para el cáncer de mama avanzado/metastásico

C. Cohorte 3
i. CMTN o cáncer de mama HR+ HER2- (definido como anteriormente) que presenta una amplificación genética del FGFR2
ii. Enfermedad evaluable y no medible según los criterios RECIST 1.1. Los pacientes con enfermedad ósea solamente deben tener lesiones líticas o líticas-blásticas mixtas
iii. Deben cumplirse otros criterios para el cáncer de mama HR+ HER2- o el CMTN, como se describe para las cohortes 1 y 2, respectivamente

D. Cohorte 4
i. Cáncer de mama HR+ HER2- (definido como anteriormente) que presenta una amplificación de alto nivel del gen del FGFR1, tal como se define en la Sección 6.1.1.1.
ii. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1
iii. Haber recibido previamente 1-2 tratamientos endocrinos y no más de 1 pauta previa de quimioterapia para la enfermedad avanzada/metastásica. No está permitido el tratamiento previo con fulvestrant.
iv. Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor CDK4/6 o no ser apto para dicho tratamiento (por decisión del investigador)
v. Las pacientes pre/perimenopáusicas deben estar recibiendo goserelina. Las pacientes deben haber comenzado el tratamiento con goserelina o un agonista de la GnRH alternativo al menos 4 semanas antes de la primera dosis de fulvestrant. Si las pacientes han recibido un agonista alternativo de la GnRH antes de entrar en el estudio, tienen que cambiarse a goserelina durante todo el ensayo. Posmenopáusica se define como al menos uno de los siguientes criterios: edad ¿60 años; edad <60 años y cese de la menstruación periódica al menos durante 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; y niveles séricos de estradiol y de hormona foliculoestimulante dentro del intervalo de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas; u ovariectomía bilateral documentada.
vi. Haber presentado progresión de la enfermedad/recidiva en el plazo de 1 mes después de la finalización de cualquier tratamiento endocrino para el cáncer de mama avanzado/metastásico.

5. Debe haber disponible tejido tumoral fresco (preferiblemente) o de archivo para la confirmación del laboratorio central de amplificación del FGFR.

6. El paciente es capaz de tomar medicamentos por vía oral (una sonda de alimentación no está permitida).

7. El paciente tiene una función orgánica adecuada según lo definido en el protocolo.

(En la Sección 4 del Protocolo del estudio TAS-120-201, versión 2.0, se encuentra una lista completa de todos los criterios de inclusión).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes o indicios actuales de alguno de los trastornos siguientes:
a. Alteración de la homeostasis de fósforo-calcio no relacionada con el tumor, que se considera clínicamente significativa en opinión del investigador
b. Mineralización/calcificación ectópica, incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino o miocardio y pulmón, que se considera clínicamente significativa en opinión del investigador
c. Trastorno de retina o corneal confirmado por una exploración de la retina/córnea, que se considera clínicamente significativo en opinión del investigador.

2. Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms. Los pacientes con marcapasos auriculoventricular u otra afección (por ejemplo, bloqueo de rama derecho) que invalide la medición de QT son una excepción y no se aplica el criterio.

3. Tratamiento con alguno de los siguientes dentro del periodo de tiempo especificado antes de la primera dosis de TAS-120:
a. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores (la incisión quirúrgica debe haber curado completamente)
b. Radioterapia de campo extendido en las 4 semanas anteriores o radioterapia de campo limitado en las 2 semanas previas
c. Cualquier tratamiento sistémico previo con independencia de la fecha de interrupción, pero el paciente debe haberse recuperado de la toxicidad anterior a los niveles de elegibilidad
d. Cualquier fármaco en investigación recibido en el plazo de 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto)

4. Tratamiento previo con un inhibidor del FGFR

5. Cohorte 4 solamente: Tratamiento previo con fulvestrant o hipersensibilidad conocida a fulvestrant.

6. Enfermedad o afección médica grave, incluido, entre otros, lo siguiente:
a.Infección sistémica aguda conocida
b. Infarto de miocardio, angina grave/inestable o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en los 6 meses anteriores
c. Antecedentes o indicios actuales de arritmia ventricular no controlada grave
d. Enfermedades de diarrea crónica que se consideran clínicamente significativas en opinión del investigador
e. Síndrome de QT largo congénito o cualquier antecedente conocido de torsade de pointes o antecedentes familiares de muerte súbita sin explicación
f. Otros problemas médicos o psiquiátricos graves agudos o crónicos, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la administración de TAS-120, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente fuese inadecuado para incorporarse a este estudio

7. Metástasis cerebrales que no reciban tratamiento o radiológicamente o clínicamente inestables (es decir, han sido estables durante <1 mes)

8. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o requiere actualmente intervención activa

9. Mujer embarazada o en periodo de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes con respuesta confirmada ya sea completa (RC) o parcial (RP), según la evaluación del investigador.
2. Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como la proporción de pacientes con respuesta confirmada (RC) o enfermedad estable (EE) con al menos 24 semanas de duración, según la evaluación del investigador.
3. Tasa de supervivencia libre progresión (SSP), definida como la proporción de pacientes vivos y libres de progresión a los 6 meses después de la primera dosis del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS Secundarios:

1) Tasa de respuesta objetiva (TRO), Respuesta completa (tasa RC), tasa de beneficio clínico (TBC), y Tasa SSP a los 6 meses,
2) Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo desde la documentación de la primera respuesta objetiva hasta la fecha de fallecimiento (por cualquier causa) o progresión de la enfermedad, según la evaluación del investigador.
3) Supervivencia sin progresión (SSP) definida como el tiempo desde la primera dosis del estudio hasta la fecha de fallecimiento (por cualquier causa) o progresión de la enfermedad, según la evaluación del investigador. Supervivencia general (SG) definida como el tiempo desde la primera dosis del estudio hasta la fecha de fallecimiento (por cualquier causa).
4) Acontecimientos adversos, graduados de acuerdo con el National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versión 5.0. Evaluación de la toxicidades limitantes de la dosis (TLD) sólo en la cohorte 4.

Exploratorios:
5) Cambios en marcadores farmacodinámicos evaluados en biopsias de tejido tumoral.
6) Explorar los marcadores de la respuesta y los mecanismos de resistencia en las biopsias de tejido tumoral y/o sangre.
7) Estimar los parámetros de FC individual de TAS-120, tales como el área bajo curva (AUC) y la asociación exploratoria de exposición a parámetros clínicos.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar la actividad antitumoral de TAS-120 en monoterapia o en combinación con fulvestrant en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico portador de amplificaciones genéticas del FGFR, medidas por:

1. Tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con amplificación del FGFR2 y enfermedad medible (cohortes 1, 2);
2. Tasa de beneficio clínico (TBC) en pacientes con amplificación del FGFR2 y enfermedad evaluable y no medible (cohorte 3); y
3. Tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 6 meses en pacientes con amplificación de alto nivel del FGFR1 y enfermedad medible (cohorte 4).

OBJETIVO SECUNDARIO Secundarios:

1. Determinar la tasa de respuesta completa (RC) en la cohorte 3, la TRO en la cohorte 4, la TBC en las cohortes 1, 2 y 4 y la tasa de SSP a los 6 meses en las cohortes 1-3.
2. Evaluar la duración de la respuesta (DR) entre los pacientes con respuesta objetiva en cualquier cohorte.
3. Evaluar la SSP y la supervivencia general (SG) en todas las cohortes.
4. Investigar la seguridad de TAS-120 en monoterapia y en combinación con fulvestrant.

Exploratorios:

5. Investigar los efectos farmacodinámicos posteriores del tratamiento con TAS-120.
6. Explorar los marcadores de la respuesta y los mecanismos de resistencia en las biopsias de tejido tumoral y/o sangre.
7. Explorar la FC de TAS-120 mediante el análisis farmacocinético de la población (FCPob) y el análisis de la exposición-respuesta.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1,2&3) Al inicio y al final de cada 8 semanas/2 ciclos (±1 semana) o según indicado clínicamente hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento, o retirada de consentimiento y al final del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Secundarios:

1,2,3& 4) Al inicio y al final de cada 8 semanas/2 ciclos (±1 semana) o según indicado clínicamente hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento, o retirada de consentimiento y al final del tratamiento.

Exploratorios:

5&6) Antes de la primera administración de TAS-120 en el Día 1 del Ciclo 1, en el Día 1 de cada ciclo impar (Ciclos 3, 5, 7 y sucesivos), en el momento de progresión de la enfermedad y en la visita de fin de tratamiento.

7) Día 1 del Ciclo 2 (D1C2), en el plazo de 1 hora antes de la administración de la dosis y 2 horas (± 1 hora) y 5 horas (con al menos 3 horas de diferencia a la obtención de muestras a las 2 horas) después de la dosis.

JUSTIFICACION Las mutaciones genéticas del FGFR, en particular las amplificaciones, juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer de mama; las amplificaciones genéticas del FGFR1 y el FGFR2 están presentes en aproximadamente el 10 % y el 2 %, respectivamente, de todos los casos de cáncer de mama invasivo. TAS-120, un inhibidor de FGFR1-4, ha mostrado actividad preclínica prometedora en el tratamiento de los cánceres de mama y otros tipos de cáncer; en un estudio clínico de fase I, TAS-120 en monoterapia se asoció con 2 respuestas parciales (RP) duraderas en pacientes con cáncer de mama resistente al tratamiento.
Por consiguiente, este estudio fase II incluirá a pacientes con cáncer de mama que presenta amplificaciones genéticas del FGFR. Datos recientes indican que la adición de un inhibidor del FGFR puede superar la resistencia al tratamiento hormonal en el cáncer de mama (Turner et al. 2010). En consecuencia, los pacientes en este estudio recibirán TAS-120 en monoterapia o tratamiento combinado, que consta de TAS-120 y fulvestrant.
Se realizará un periodo previo de seguridad para la combinación de TAS-120 y fulvestrant para evaluar cualquier superposición o exacerbación de las toxicidades con un ajuste de la dosis de TAS-120 si es necesario.
La dosis máxima tolerada (DMT) de TAS-120 es de 20 mg una vez al día (dosis diaria continua), en función de los resultados de la parte en fase I de aumento gradual de la dosis de TAS-120-101 del estudio. En consecuencia, la dosis inicial de TAS-120 en este estudio fase II será de 20 mg una vez al día.No aportado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 45.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/11/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 12/11/2019. FECHA DICTAMEN 15/10/2019. FECHA INICIO PREVISTA 16/12/2019. FECHA INICIO REAL 22/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Taiho Oncology, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 101 Carnegie Center, Suite 101 08540 Princeton, NJ. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials Information. TELÉFONO +34 91 426 95 24. FAX +34 932 935842. FINANCIADOR Taiho Pharma Europe Limited. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 22/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 12/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 12/11/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 12/11/2019. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 14/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 25/03/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: As Per SmPC

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fulvestrant 250 mg (Faslodex or generic equivalent). DETALLE There is no predefined duration of treatment. In all cohorts, study therapy may continue until disease progression, unacceptable toxicity, or any other criteria for treatment discontinuation is met. PRINCIPIOS ACTIVOS As Per SmPC. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L02BA03 - FULVESTRANT.

MEDICAMENTO 2: Futibatinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Futibatinib. CÓDIGO TAS-120. DETALLE 28 Days. PRINCIPIOS ACTIVOS Futibatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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