Estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar el uso de mavacamtén (MYK-461) en adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática.

Fecha: 2018-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002530-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la seguridad y el beneficio de mavacamtén (MYK-461) en adultos con una enfermedad cardíaca heredada que produce el engrosamiento del músculo cardíaco.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar el uso de mavacamtén (MYK-461) en adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática.

INDICACIÓN PÚBLICA enfermedad cardíaca heredada que provoca el engrosamiento de las paredes musculares del corazón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Miocardiopatía hipertrófica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad para entender y cumplir los procedimientos del estudio, comprender los riesgos que entraña el estudio y otorgar su consentimiento informado por escrito de conformidad con las normas federales, locales y del centro antes de realizar el primer procedimiento específico del estudio.
2. Edad mínima de 18 años en el período de selección.
3. Peso corporal mayor de 45 kg en el período de selección.
4. Presencia de ventanas acústicas adecuadas para obtener ETT exactos.
5. Diagnóstico de MCHO compatible con las directrices actuales de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association y la Sociedad Europea de Cardiología, es decir, cumplimiento de los dos criterios siguientes (los criterios deberán quedar documentados por el laboratorio central de ecocardiografía):
A. Hipertrofia inexplicada del ventrículo izquierdo (VI) con cavidades ventriculares no dilatadas en ausencia de otras enfermedades cardíacas (p. ej., hipertensión arterial o estenosis aórtica) o sistémicas y con un grosor máximo de la pared del VI ¿ 15 mm (o ¿ 13 mm con antecedentes familiares de miocardiopatía hipertrófica [MCH]) y
B. Gradiente máximo en el IVI ¿ 50 mm Hg durante el período de selección, determinado mediante un ecocardiograma en reposo, con una maniobra de Valsalva o después de hacer ejercicio (confirmado mediante la interpretación del laboratorio central de ecocardiografía).
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ¿ 55%, según la evaluación del ETT de selección por el laboratorio central de ecocardiografía.
7. Presencia de síntomas de clase II o III de la New York Heart Association (NYHA) en el período de selección.
8. Saturación de oxígeno en reposo ¿ 90% documentada en el período de selección.
9. Capacidad de realizar una PECP en posición erguida y presencia de un cociente de intercambio respiratorio (RER) ¿ 1,0 en el período de selección según una evaluación centralizada; si el RER se encuentra entre 0,91 y 1,0, el participante solo podrá ser incluido si el laboratorio central de PECP determina que se ha alcanzado el esfuerzo máximo en ese sujeto (los únicos motivos permitidos de un rendimiento submáximo son [1] disminución de la presión arterial sistólica o [2] angina de pecho grave según se describe en el manual del laboratorio de PECP).
10. Las mujeres participantes no podrán estar embarazadas ni amamantando y, en caso de ser sexualmente activas, deberán utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables desde la visita de selección hasta tres meses después de la última dosis del medicamento en investigación (MEI). Los anticonceptivos hormonales no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces a efectos de este estudio porque mavacamtén podría reducir su eficacia.
¿ Método de doble barrera (p. ej., vasectomía o varón que utiliza preservativo y mujer que utiliza un diafragma o capuchón cervical).
¿ Método de barrera (p. ej., varón que utiliza preservativo) y uso por parte de la mujer de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino hormonal.
¿ Mujer que lleva seis meses esterilizada quirúrgicamente o dos años en situación posmenopáusica. La esterilización permanente comprende histerectomía, ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral documentada al menos seis meses antes de la selección. Se considera posmenopáusicas a las mujeres que han tenido amenorrea durante dos años o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y cuyas concentraciones de folitropina se encuentran dentro del intervalo posmenopáusico.
11. Los varones participantes con parejas sexuales deberán comprometerse a utilizar preservativo durante el estudio y hasta tres meses después de la última dosis del medicamento en investigación para evitar la transmisión de mavacamtén a la pareja por el eyaculado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación previa en un estudio clínico con mavacamtén.
2. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de mavacamtén.
3. Participación en un ensayo clínico en el que el participante haya recibido cualquier fármaco en investigación en los 30 días previos a la selección o el equivalente a un mínimo de 5 veces la semivida de eliminación respectiva.
4. Trastorno infiltrante o por depósito conocido causante de hipertrofia cardíaca que remeda una MCHO, como enfermedad de Fabry, amiloidosis o síndrome de Noonan con hipertrofia del ventrículo izquierdo.
5. Presencia de cualquier trastorno médico que impida realizar una prueba de esfuerzo en posición erguida.
6. Antecedentes de síncope o taquiarritmia ventricular mantenida con el ejercicio en los seis meses previos a la selección.
7. Antecedentes de parada cardíaca súbita reanimada (en cualquier momento) o antecedentes conocidos de descarga apropiada de un desfibrilador-cardioversor implantable (DCI) por una arritmia ventricular potencialmente mortal en los seis meses previos a la selección.
8. Fibrilación auricular paroxística intermitente con fibrilación auricular presente según la evaluación por parte del investigador del ECG del participante en el momento de la selección.
9. Fibrilación auricular persistente o permanente no tratada con anticoagulantes durante al menos cuatro semanas antes de la selección o sin un control adecuado de la frecuencia en los seis meses previos a la selección.
10. Tratamiento presente o previsto durante el estudio con disopiramida o ranolazina.
11. Tratamiento presente o previsto durante el estudio con una combinación de betabloqueantes y verapamilo o una combinación de betabloqueantes y diltiazem.
12. En los sujetos tratados con betabloqueantes, verapamilo o diltiazem, cualquier ajuste de la dosis de dichos medicamentos < 14 días antes de la selección o cualquier modificación prevista de la pauta de tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
13. Gradiente en el IVI con una maniobra de Valsalva < 30 mm Hg en el ETT de selección.
14. Tratamiento satisfactorio con una reducción septal invasiva en los seis meses previos a la selección o previsión de recibir cualquiera de estos tratamientos durante el estudio.
15. Colocación de un DCI en los seis meses previos a la selección o previsión de su colocación durante el estudio.
16. Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 480 ms o cualquier otra anomalía en el ECG que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del participante (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado de tipo II).
17. Enfermedad coronaria obstructiva documentada o antecedentes de infarto de miocardio.
18. Estenosis moderada o grave de la válvula aórtica en el período de selección.
19. Presencia de una enfermedad concomitante aguda o grave que, en opinión del investigador, podría motivar la finalización prematura de la participación en el estudio o dificultar la obtención o interpretación de las evaluaciones de eficacia y seguridad del estudio.
20. Presencia de una neumopatía que limita la capacidad de esfuerzo o la saturación arterial sistémica de oxígeno.
21. Antecedentes de neoplasia maligna clínicamente significativa en los 10 años previos a la selección. En el estudio podrán incluirse participantes:
¿ Que hayan sido tratados satisfactoriamente de un carcinoma espinocelular o basocelular cutáneo no metastásico o que hayan sido debidamente tratadas por un carcinoma cervicouterino in situ.
¿ Con otras neoplasias malignas que se hayan mantenido sin cáncer durante más de 10 años antes de la selección.
22. Presencia de parámetros analíticos de seguridad fuera de los límites normales en el período de selección, según lo evaluado por el laboratorio central; Ver excepciones en protocolo.
23. Prueba serológica positiva para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B en el período de selección.
24. Antecedentes o datos de cualquier anomalía, trastorno o enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad del participante o pueda dificultar la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio.
25. Recepción activa, o en los 14 días previos a la selección, de un medicamento prohibido, como un inhibidor de la enzima 2C19 del citocromo P450 (CYP 2C19), un inhibidor potente de la enzima CYP 3A4 o hipérico.
26. Tratamiento previo con medicamentos cardiotóxicos, como doxorrubicina o similar.
27. Incapacidad de cumplir los requisitos del estudio, incluido el número de visitas necesarias al centro clínico.
28. El participante es un familiar de primer grado de personal directamente relacionado con el estudio que trabaje en el centro del estudio clínico, cualquier proveedor del estudio o el promotor del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES - Respuesta clínica definida como la consecución de (1) una mejoría en 1,5 ml/kg/min o más del consumo máximo de oxígeno (pVO2) determinado en una PECP y (2) una reducción de una o más clases de la clasificación funcional de la NYHA al final del período de administración de 30 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Variación entre el momento basal y la semana 30 del gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio.
2. Variación entre el momento basal y la semana 30 de la clase funcional de la NYHA.
3. Variación entre el momento basal y la semana 30 del consumo máximo de oxígeno (pVO2) determinado en una PECP.
4. Proporción de participantes que logren un gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio < 50 mm Hg en la semana 30.
5. Proporción de participantes que logren un gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio < 30 mm Hg en la semana 30.
6. Variación entre el momento basal y la semana 30 de la intensidad de los síntomas de MCH comunicada por los pacientes, evaluada mediante la puntuación en el Cuestionario de síntomas de la MCH.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre la respuesta clínica, constituida por la capacidad de esfuerzo y los síntomas clínicos, en participantes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre los síntomas y la obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo (IVI), determinado mediante ecocardiografía Doppler.
Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre la capacidad de esfuerzo, los síntomas clínicos y resultados comunicados por los pacientes individualmente.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavacamtén.
Evaluar las características farmacocinéticas de mavacamtén.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 30.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Semana 30
2. Semana 30
3. Semana 30
4. Semana 30
5. Semana 30
6. Semana 30.

JUSTIFICACION La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad que provoca un engrosamiento anormal del músculo cardíaco. Suele ser una enfermedad genética y, en consecuencia, puede transmitirse en las familias. En algunos casos, el engrosamiento de la pared entre las dos cavidades inferiores del corazón, denominada tabique o septo, bloquea la salida del flujo de sangre hacia el ventrículo izquierdo cuando el corazón se contrae. Es lo que se conoce como obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo (IVI) y puede causar dolor de pecho con el esfuerzo, disnea y desvanecimientos.

Las mutaciones genéticas que provocan la MCH afectan a las proteínas que constituyen el motor molecular (sarcómero) que permite que las células del músculo cardíaco se contraigan. Muchas de estas mutaciones parecen aumentar la fuerza con la que late el corazón y también pueden hacer que el corazón se vuelva más rígido de lo normal.

El mavacamtén (MYK-461) es un fármaco nuevo en investigación que afecta específicamente a una de las proteínas del sarcómero, la miosina cardíaca, reduciendo su capacidad de contraer el músculo cardíaco, y este efecto desaparece cuando se suspende el fármaco del estudio. Se prevé que esta acción del fármaco reduzca la obstrucción del IVI y que pueda reducir el engrosamiento del corazón con el tratamiento crónico.

EXPLORER es un estudio aleatorizado y doble ciego patrocinado por MyoKardia, Inc. que evaluará los efectos y la seguridad de mavacamtén en comparación con un placebo (1:1) en pacientes con MCH obstructiva sintomática. Se incluirá a unos 220 pacientes que participarán durante un total aproximado de 42 semanas. El criterio de valoración principal es el efecto de mavacamtén sobre los síntomas y la capacidad de esfuerzo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 220.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/09/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/09/2018. FECHA DICTAMEN 09/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 05/09/2018. FECHA INICIO REAL 31/10/2018. FECHA FIN ESPAÑA 29/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/08/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR MyoKardia, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 333 Allerton Avenue CA 94080 South San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial or Medical Inquiries. TELÉFONO 900834223. FAX . FINANCIADOR MyoKardia, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 6: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mavacamten. CÓDIGO MYK-461. DETALLE 30 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.