Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de retirada tras tratamiento abierto para evaluar la seguridad y eficacia de levoketoconazol (2S, 4R-ketoconazol) en el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.

Fecha: 2018-01. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001219-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de levoketoconazol en el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de retirada tras tratamiento abierto para evaluar la seguridad y eficacia de levoketoconazol (2S, 4R-ketoconazol) en el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.

INDICACIÓN PÚBLICA En esta condición los pacientes producen un nivel excesivo de una hormona conocida como cortisol.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Cushing endógeno (SC).

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión para determinados suj. que han completado SONICS:
Los suj. que han completado SONICS,incluidos los que reciben tto abierto después de SONICS como parte de un progr.de acceso ampliado(EAP)o estudioOLE que finalizaron la visitaM12 menos de 6meses antes de la visita de aleatorización prevista(RA0) pueden participar en el estudio si se cumplen los req. siguientes:
1.Han completado la VF de SONICS(M12)y han demostrado mantenimiento de la respuesta clínica (parcial o completa) con una DT estable de levoketoconazol durante un mínimo de12semanas antes de entrar en el estudio(visitaRA0)
2.Suj. con la voluntad y capacidad de proporcionar el CI por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier proced. del estudio
Cr.inclusión para el resto de suj:
Las siguientes categorías de posibles suj,categorizados por la administración previa de levoketoconazol,pueden participar en el estudio si cumplen la totalidad de los 11cr. de inclusión que se describen a cont:
¿Suj. sin tto previo con levoketoconazol (definidos como suj. que nunca han participado enSONICS)
¿Suj. que han finalizadoSONICS con la visitaM12 más de6meses antes de la visitaRA0 prevista del presente estudio
¿Suj. que han finalizado SONICS con la visitaM12 dur. los6meses anteriores a la visitaRA0 prevista que no han estado recibiendo una DT estable de levoketoconazol dur. un mín. de12semanas antes del inicio de la selección
1.Hombres o mujeres mayores de edad
2.Suj. con la voluntad y capacidad de proporcionar el CI por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier proced. del estudio;los suj. aptos deben ser capaces de comprender el formulario de CI antes de incluirlos en el estudio
3.Suj. con diagn. reciente y confirmado de SC endógeno persistente o recurrente de cualquier etiología,excepto 2º o neoplasia maligna(lo que incluye carcinoma hipofisario o suprarrenal).La persistencia no se considerará confirmada hasta que no hayan transcurrido al menos6semanas desde la OQ
4.Niveles medios elevados en CLO de24h superiores a 1,5X el LSN del rango normativo del análisis del lab. central del estudio y de un mínimo de 3mediciones de orina recogida correctamente;el lab. central del estudio debe ser el referente para la valoración de todas las mediciones
5.Presencia de valores anormales en al menos una de estas 2pruebas diagnósticas(las discrepancias entre los resultados de las pruebas no se investigarán ni se considerarán excluyentes):
¿Anomalías en la prueba de supresión con dexametasona:Cortisol sanguíneo elevado a las 8AM de al menos 1,8g/dl(50nmol/l)tras la administración de 1mg de dexametasona por V.O a las 11PM la noche anterior con [sanguínea] simultánea de dexametasona superior a 5,6nmol/l(220ng/dl)(resultados recogidos en los2meses anteriores al inicio de la selección o pruebas recientes con resultados disponibles en la visita inicial [AM0])O
¿[CSN] elevadas(2mediciones como mínimo)por encima del LSN del rango normativo del lab.central del estudio;el kit de pruebas del estudio y el lab.deben ser los referentes para la valorac. de todas las mediciones
6.Los no candidatos a OQ específica para la EC que rechacen la cirugía o cuya operación se posponga hasta después de la finalización del estudio y acepten completar este estudio antes de la operación
7.En caso de poscirugía de la OQ específica para la EC,no existen secuelas posoperatorias de importancia y el riesgo de dichas secuelas se considera insignificante
8.Acepten seguir los siguientes periodos mínimos de reposo farmacológico antes de la visita inicial (AM0)(según proceda):
¿Ketoconazol o metirapona:2semanas
¿Agonistas de la dopamina:bromocriptina(2semanas),cabergolina (8semanas)
¿Acetato de octreotida LAR,lanreotida Autogel®,pasireotidaLAR:12semanas
¿Lanreotida SR:8semanas
¿Acetato de octreotida (liberación inmediata) o pasireotida de acción rápida:1semana
¿Mifepristona (RU 486, KORLYM®):4semanas
¿Acetato de megestrol o acetato de medroxiprogesterona (y otras progestinas sintéticas seleccionadas):6semanas
9.Mujeres infértiles (sin capacidad para quedarse embarazadas)
¿Posmenopáusicas,definidas como mayores de 50años con amenorrea desde hace más de 1año o de cualquier edad con folitropina (FSH) por encima de 23mUI/ml y el estradiol por debajo de 40pg/ml(140 pmol/l) O
¿Esterilidad quirúrgica (histerectomía,ovariectomía bilateral o ligadura de trompas documentadas) O
¿Mujeres con capacidad de concebir que acepten usar métodos anticonceptivos de alta eficacia mientras participen en el estudio y durante las 2semanas siguientes a la finalización de su participación (la abstinencia se considera aceptable en los casos en que sea una práctica habitual)
10.Hombres que,de ser fértiles,acepten utilizar un método anticonceptivo aceptable,incluida la abstinencia si es una práctica habitual,mientras participen en el estudio y durante las 2semanas siguientes a la finalización de su participación
11.Sujetos que sean capaces de comprender y seguir todos los procedimientos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excl.del st a los suj. si se cumpleALGUNOde los sig.crit(NOTA:los crit. de excl. se aplican y deben valorarse en las2coh):
1.Particip.enSONICS,pero no lo han compl. hasta la vis.M12
2.S.pseudo-Cushing según la valorac.del invest.
3.SC cíclico con per.de aparente remis.espont. de EC en dif.sem.
4.Orig.no endógeno de hipercortisolismo,como corticosteroides o ACTH farmacológicos
5.Cualq.tipo de RTdirigida a la fuente del hipercortisolismo dur.los últ.5años
6.Tto con mitotano en los6meses anter.a la inscripc.
7.Antec.de neoplasia maligna,ej carcin. suprarrenales o hipofisarios(dist.a otros carcin. de la tiroides,mama o próstata de bajo riesgo y bien difer. que seguramente no req.de otros ttos a juicio del méd. responsable de su tto,o carcinoma espinocelular o basocelular de la piel)
8.Signos clín.o radiológicos de compres.del quiasma óptico
9.Cirugía mayor en el mes ant. a la selec.(o en las6semanas anteriores a la operac.de la hipófisis)
10.Anomalía de import.clínica en elECGde12derivac.dur.la F.de selec.que req.intervenc.méd.
11.Interv.QTc sup. a470ms dur.la F.de selec.
12.Antec.de torsade des pointes,T.ventricular,fibrilac.ventricular,antec. de sínd.del QT prolong.(incl.antec.famil.de1ºgr.)
13.Uso de medic.relac.con una prolongac.posible o definit.del interv.QT/QTc(exc.si posteriorm.se sigue un P.de reposo farmacológico)
14.Hepatopatía preexist.(exc. en la esteatosis hepática no alcohólica de leve a mod. documentada por imagen o biopsia y con Val.de las transaminasas dentro de los lím. permitidos)
15.+para el Ag de sup.del virus de la H.B(HBsAg) o la H.C
16.+en la prueba del VIH
17.Antec.de colelitiasis sintom.con vesícula biliar intacta
18.Antec.de pancreatitis
19.Las pr.de seg.hepática dur.la F.de selec.serán
ALT oASTsuperior a 3X el LSN
FA o BRI t.sup. a2X el LSN
Se supone que los suj. con BRI t.indir. y aislada sup.a3X el LSN padecen el S.de Gilbert y pueden part.en el st si el resto de los result.de las prueb.de segur.hepática se encuentran dentro de los niv.norm.
20.Antec.de lesión hepát.inducida por fárm. documentada o sospechada que se deba al ketoconazol u otro azol
21.K sérico inf.a3,0mEq/l (exc.si post.se corrige y permanece estable)
22.FT4anorm,a menos que post.se corrija y permanezca estable dur. un mín.de4sem.Los suj.conTSH inf.al LINyFT4 normal pueden ser aptos sin intervenc.
23.Antec.de hipertensión persist.y no controlada a pesar de la intervenc.méd.
24.Hipercolesterolemia trat.en la actual.con atorvastatina,lovastatina o simvastatina y el suj.no está dispuesto o no puede cambiar el tto por:pravastatina,fluvastatina,pitavastatina o rosuvastatina(debe cambiar la estatina al menos2sem. antes de la adm.de la dosis)u otro tto perm.
25.+de una hospitalizac por hiperglucemia o complicac.de la diabetes dur.los últ.12meses
26.Disminuc.de la F.renal def.por un eGFRinf.a40ml/min/1,73m2,usando la ecuac.MDRD para eGFR
27.Pac.emb.o en P.de lact.
28.Constituc.fís.que impida la venopunc.repetida que requiere el protoc.
29.Cualq.otra enf.de import.clínica,según determine el invest,que impida la inclus.y la participac.en el st hasta que este finalice,como enf.que impedirían al suj.seguir instruc.o realizar los proced.nec.(ej,inestabilidad psiquiátrica o incapacidad de alto gr.)
30.Antec.de alcoholismo y drogadic.en el plazo de los6meses ant.a la selec.
31.Suj.que estén particip.actualmente en otro sto hayan recibido un tto en investigac.(fármaco,agente o sist.biológico)distinto al levoketoconazol(COR-003)dur.los30días anteriores o 5semividas de tto,lo que sea más prolongado
32.Uso actual de cualq.antagonista de los R deH2,inh.de la bomba de protones o sucralfato(todos inh.la absorc.del levoketoconazol;los suj. pueden participar en el st desp.de un P.de reposo farmacológico).Se proporc.una lista de antiácidos orales aceptables;en caso de utilizarse,los antiác.deben ingerirse al menos2h después de la administrac.de la D.de levoketoconazol
33.Uso actual de cualquier medicac. concomitante prohibida que no pueda interrumpirse con segur.o elimin.completamente med.reposo farmacológico antes de la vis.inic(AM0oRA0,para la cohorte sin tto previo con levoketoconazol y la cohorte que ha completadoSONICS,respectivamente),incluidas,pero no limitadas a las sig:
-Medicac. para pérdida de peso
-Acetaminofén (paracetamol) superior a2g como dosis diaria total
-Inductores o inhibidores potentes del sistema enzimáticoCYP3A4 que no puedan interrumpirse antes de la1ªdosis
-Medic. a base de plantas:H.de SanJuan,equinácea,gingko,hydrastis canadensis, yohimbe,levadura roja de arroz,danshen,cardo mariano,ginseng asiático,schissandra sphenanther,shankhapushi,y mezcla de hierbas asiáticas(Xiao chai hu tang y Salboku-to)
-Corticosteroides tópicos o inhalados
-Carbamazepina,fenofibrato,carbenoxolona
-Fárm. que supongan un riesgo inaceptable debido a toxicidades coincidentes o exageradas o a la ac. farmacológica prod. por posibles interac.FC o FD con el levoketoconazol
-Regaliz auténtico.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de sujetos con pérdida de respuesta terapéutica al levoketoconazol al cambiar a placebo en comparación con la proporción de sujetos con pérdida de respuesta terapéutica al continuar el tratamiento con levoketoconazol. La pérdida de respuesta terapéutica (es decir, la recidiva) se infiere a partir del CLO medio de tres mediciones de cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas obtenidas en cualquier visita entre la segunda y la final de la fase de retirada aleatorizada (de la RA1 a la RA5, ambas inclusive) cuando:
(1) El CLO medio se encuentra por encima de 1,5X el LSN del rango de referencia del laboratorio central, O
(2) el CLO medio es superior al 40 % del valor inicial (RA0), si el valor de RA0 está en el LSN o lo supera (es decir ¿1,0X el LSN) , O
(3) se cumple un criterio de rescate anticipado que requiere tratamiento abierto.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Cambios en el CLO medio y el CSN desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 1;
2.Proporción de sujetos con normalización de CLO medio en la REC2 - Se aplica el objetivo secundario 1;
3.Cambios en los signos y síntomas clínicos del SC desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 2;
4.Cambios en los biomarcadores de las comorbilidades del SC (glucemia e insulina en ayunas, resistencia a la insulina según evaluación mediante el modelo homeostático [HOMA-IR], hemoglobina A1c [HbA1c], presión arterial, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad [C-HDL], colesterol de lipoproteína de baja densidad [C-LDL], proteína C reactiva de alta sensibilidad [PCRas]) desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas mediciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo secundario 3;
5.Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), en particular los de interés especial (AAIE), durante el tratamiento abierto con levoketoconazol en la fase de ajuste posológico y mantenimiento (cohorte sin tratamiento previo con levoketoconazol), y durante el tratamiento ciego en las fases de retirada aleatorizada y de recuperación (las dos cohortes) - Se aplica el objetivo secundario 4.
Criterios de valoración de la farmacocinética y modelo farmacocinético/farmacodinámico:
6.Estimaciones de los siguientes parámetros FC: depuración (CL/F), volumen de distribución (V/F), constante de la tasa de absorción (Ka), con variabilidad entre sujetos asociada cuando sea posible. Estos parámetros se utilizarán para calcular la semivida (t½), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx), si fuera posible - Se aplica al objetivo secundario 5;
7.Estimaciones de los siguientes parámetros farmacodinámicos (FD): concentración de levoketoconazol que produce una supresión de CLO máxima al 50 % (IC50), una supresión máxima de CLO (Imáx) y estimaciones asociadas de la variabilidad entre sujetos, si fuera posible. Se explorarán las concentraciones de CLO en relación con la dosis y exposición plasmática - Se aplica al objetivo secundario 5.
Criterios de valoración exploratorios:
8.Frecuencia de uso y cambios desde el inicio (RA0) en la frecuencia de uso de los tratamientos antidiabético, anticolesterol, antihipertensivo y antiinflamatorio crónico en todas las visitas sucesivas; también se explorarán los cambios en los biomarcadores correspondientes que supongan modificaciones en la administración de la medicación - Se aplica al objetivo exploratorio 1;
9.Tiempo entre la RA0 y la primera pérdida de respuesta (definida anteriormente) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
10.Tiempo entre la primera normalización del CLO medio desde REC1 (subconjunto con CLO medio por encima de 1,5X el LSN en la REC1) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
11.Tiempo entre la primera normalización del CSN desde REC1 (subconjunto con CSN por encima de LSN en la REC1) - Se aplica al objetivo exploratorio 2;
12.Proporción de sujetos con normalización de CSN en la REC2 - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
13.Cambios en la CdV relacionada con la salud desde el inicio (RA0) y síntomas depresivos en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
14.Cambios en el cortisol sérico y la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas con estas evaluaciones hasta la visita final del estudio (REC2) - Se aplica el objetivo exploratorio 2;
15.Frecuencia y gravedad de AA habituales y anomalías en los análisis en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada en el momento de las anomalías en los análisis y de los AA notificados - Se aplica al objetivo exploratorio 3;
16.Cambios de normalidad y concentración en las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total desde el inicio (RA0) en todas las visitas sucesivas en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada en el momento del cambio - Se aplica el objetivo secundario 3;
17.Duraciones y cambios en las duraciones del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) desde el inicio (RA0) en relación con la dosis del fármaco del estudio administrada cerca de la medición - Se aplica al objetivo exploratorio 3.
18.Cambio desde el inicio en los parámetros de glucosa e insulina observados y derivados durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en el subconjunto de sujetos con IFG - Se aplica al objetivo exploratorio 4.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el efecto del cambio a placebo frente a la continuación del tratamiento con levoketoconazol en la respuesta terapéutica del cortisol establecida anteriormente durante el tratamiento abierto con levoketoconazol.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar los efectos del levoketoconazol con el placebo en
-el estado del cortisol durante la F.de retirada aleatorizada y las F.de recuperación
-cambios de los signos y sínt. clínicos del SC
-cambios de los biomarcadores de las comorbilidades del SC
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del levoketoconazol
-Evaluar la farmacocinética de la pb del levoketoconazol en suj.con SC
NOTA:Los obj. secundarios 4y5 no están sujetos a pruebas de hipótesis
Obj.exploratorios
1.Evaluar los cambios en los ttos antidiabético,anticolesterol,antihipertensivo y antiinflamatorio crónico
2.Describir los efectos y las duraciones de la ac. del levoketoconazol por lo que respecta al estado del cortisol,la calidad de vida relacionada con la salud y los sínt.depresivos
3.Describir la relación dosis-resp. del levoketoconazol con respecto a la seguridad y la tolerabilidad
4.Describir los efectos de levoketoconazol en la tolerancia a la glucosa entre suj. con alteración de la glucosa en ayunas(IFG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La pérdida de respuesta terapéutica (es decir, la recidiva) se infiere a partir del CLO medio de tres mediciones de cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas obtenidas en cualquier visita entre la segunda y la final de la fase de retirada aleatorizada (de la RA1 a la RA5, ambas inclusive).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
2:en REC2
3:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
4:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
5,6 y 7:a lo largo del estudio
8:todas las visitas desde el inicio
9:desde el inicio hasta la primera pérdida de respuesta
10:desde REC1 hasta primera normalización del COL medio
11:deded REC1 hasta primera normalización de LSN
12:en REC2
13:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
14:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
15:a lo largo del estudio
16:todas las visitas desde el inicio hasta la visita final del estudio(REC2)
17:a lo largo del estudio
18:a lo largo del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 40.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 22/01/2018. FECHA DICTAMEN 15/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/02/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cortendo AB. DOMICILIO PROMOTOR c/o TMF Sweden AB Sergels Torg 12 111 57 Stockholm. PERSONA DE CONTACTO Cortendo AB - Clinical Trial Information. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Cortendo AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA RIBERA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA RIBERA. LOCALIDAD CENTRO Alzira. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO levoketoconazole. CÓDIGO COR-003. DETALLE Longest anticipated exposure to active study medication: no more than approx. 38 weeks and the shortest approx. 8 weeks
Longest anticipated exposure to placebo: no more than 9½ weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS levoketozonazole. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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