Un estudio para evaluar la seguridad y efectividad de enzalutamida en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004283-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la seguridad y efectividad de enzalutamida en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de enzalutamida en sujetos con carcinoma hepatocelular avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Hombres y mujeres con carcinoma hepatocelular avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hombres y mujeres con CHC avanzado de cualquier etiología que hayan progresado o no hayan tolerado sorafenib u otro tratamiento con factor del crecimiento endotelial antivascular (VEGF) en un contexto avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN NO se permitirán las exenciones de los criterios de inclusión o exclusión.
1. El sujeto ha aceptado y firmado el consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de ética de la investigación clínica (CEIC) y la declaración de privacidad según las normativas nacionales (p.ej., Ley de portabilidad y responsabilidad de los seguros médicos [HIPAA] para centros de los EE. UU.) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de la medicación prohibida, si procede).
2. El sujeto tiene ?18 años de edad.
3. El sujeto tiene un diagnóstico histológico de CHC avanzado de cualquier etiología. Se acepta el diagnóstico clínico de la Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL). En los sujetos sin cirrosis, se requiere la confirmación histológica (se aceptan muestras archivadas).
4. El sujeto está en estadio B o C de BCLC.
5. Las lesiones del sujeto no son susceptibles de tratamiento local que pueda ser beneficioso, como quimioembolización transarterial (TACE), ablación por radiofrecuencia, etc., y el sujeto no es candidato a ningún tratamiento curativo, como resección o trasplante de hígado.
6. El sujeto presenta un estado funcional del hígado de clase A de Child Pugh en la selección.
7. El sujeto recibió tratamiento sistémico previo para el CHC con sorafenib u otro tratamiento anti-VEGF y presentó una progresión de la enfermedad confirmada o abandono del tratamiento por toxicidad relacionada con el fármaco. El sujeto podrá haber recibido una línea de tratamiento sistémico en fase de investigación tras el tratamiento con sorafenib/anti-VEGF.
8. El sujeto se ha recuperado adecuadamente hasta un grado ?1 de toxicidades debidas al tratamiento previo para el CHC
9. El sujeto presenta un estado funcional de ECOG ?1 en la selección y el día 1.
10. El sujeto dispone de muestras del tumor fijadas en formalina e incluidas en parafina que permitieron el diagnóstico de CHC con células tumorales viables adecuadas en un bloque de tejido (preferiblemente) o ? 10 (20 preferiblemente) láminas en serie no teñidas junto con un informe de anatomía patológica antes de la inclusión. Se acepta el tejido de biopsia de archivo o fresco.
11. El sujeto tiene una esperanza de vida prevista de al menos 3 meses el día 1, en opinión del investigador.
12. En el caso de sujetos de sexo femenino:
? No es fértil: posmenopáusica (definida como menstruación no espontánea durante al menos 12 meses seguidos antes de la selección con niveles de folitropina [FSH] > 40 UI/l en mujeres < 55 años de edad en la selección),o con esterilización quirúrgica documentada o en situación de poshisterectomía (al menos 1 mes antes de la selección).
? O, si es fértil: debe presentar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y el día 1 antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, y debe usar dos métodos anticonceptivos aceptables* desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. El sujeto de sexo masculino y su pareja femenina fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos aceptables desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
*Dos métodos anticonceptivos aceptables son:
? Preservativo (método anticonceptivo de barrera);
Y
? Se requiere uno de los siguientes:
? Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU) por la participante o pareja femenina de un sujeto masculino;
? Método de barrera adicional: esponja anticonceptiva o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales / de bóveda) con espuma/gel/película/ crema/supositorio anticonceptivo por parte de la participante o la pareja femenina de un sujeto de sexo masculino.
? En los sujetos masculinos o las parejas masculinas de participantes femeninas, la vasectomía u otros procedimiento que produzca infertilidad (p. ej., orquiectomía bilateral) realizados al menos 6 meses antes de la selección.
? Ligadura de trompas en pareja femenina de un sujeto de sexo masculino realizada al menos 6 meses antes de la selección.
? Uso establecido y continuado de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados por parte de la pareja femenina de un sujeto de sexo masculino.
14. La participante femenina no debe estar amamantando en la selección ni durante el período de estudio y hasta 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
15. El sujeto debe aceptar no donar esperma ni óvulos desde la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
16. Durante todo el estudio, el sujeto de sexo masculino debe utilizar un preservativo si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada.
17. El sujeto debe poder ser capaz de tragar el fármaco del estudio y cumplir los requisitos del estudio.
18. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención durante el tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.El sujeto sufre una enfermedad concurrente grave,una infección o comorbilidad que, en opinión del investigador,haría que el sujeto no fuera adecuado para su inclusión.2.Padece una variante fibrolamelar de CHC.3.El sujeto presenta un estado de clase B o C de Child-Pugh en la selección.4.Tiene antecedentes de aloinjerto de órgano incluido el trasplante hepático.5.Sufre una ascitis sintomática no controlada.6.El sujeto tiene metástasis cerebral conocida o presunta o enfermedad leptomeníngea activa. 7.Tiene antecedentes de neoplasia maligna distinta del CHC con las siguientes excepciones:?El sujeto con antecedentes de carcinoma no invasivo es elegible si,en opinión del investigador,había recibido un tratamiento curativo con éxito en cualquier momento antes dela selección y no requiere más tratamiento para la neoplasia maligna.?Para todas las restantes neoplasias malignas,el sujeto es elegible si se ha sometido a un tratamiento potencialmente curativo y se ha considerado libre de la enfermedad durante al menos 3 años antes de la selección.8.Tiene una función medular,hepática o renal insuficiente en la visita de selección,definida como:?Cifra absoluta de neutrófilos <1,5x109/l (<1500 células/mm3)?Recuento plaquetario <50x109/l (<50 000 células/mm3)?Hemoglobina<8,5 g/dl (<5,3 mmol/l)?Cociente internacional normalizado (CIN)>1,7?Albúmina<2,8 g/dl (<28 g/l)?Bilirrubina total>2xLSN?ASAT o ALAT>5xLSN?Creatinina >1,5x LSN.9.Tiene antecedentes de convulsiones o cualquier trastorno que pueda predisponer a convulsiones (p.ej.,ictus cortical previo,traumatismo cerebral significativo,encefalopatía,en los 3 meses siguientes al día 1).10.Tiene antecedentes de varices esofágicas en los 3 meses anteriores a la visita del día 1.
11.Tiene antecedentes de pérdida de conocimiento o accidente isquémico transitorio en los 12 meses anteriores a la visita del día 1.
12.Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:?Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la visita del día 1.?Angina de pecho no controlada en los 6 meses anteriores a la visita del día 1.? Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association (NYHA)) en la actualidad o en el pasado,salvo que un ecocardiograma o una ventriculografía isotópica en la selección realizados en los 3 meses previos a la visita del día 1 revelasen una fracción de eyección ventricular de?45 %.? Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p.ej. taquicardia ventricular,fibrilación ventricular, taquicardia ventricular en entorchado [torsade de pointes]).?Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado de Mobitz II sin colocación de marcapasos permanente.?Hipotensión indicada mediante presión arterial sistólica <86 mmHg en dos determinaciones consecutivas en la visita de selección.?Bradicardia (en presencia de enfermedad cardiovascular conocida) indicada por una frecuencia cardíaca de <50 latidos por minuto en el registro del electrocardiograma (ECG) en la selección.? Hipertensión no controlada indicada mediante presión arterial sistólica >170 mmHg o presión arterial diastólica >105 mmHg en 2 determinaciones consecutivas en la visita de selección.13.Sufre un trastorno digestivo que afecta a la absorción.14.Recibió un tratamiento local previo (p.ej., cirugía, radioterapia, terapia arterial hepática,quimioembolización,ablación por radiofrecuencia,inyección percutánea de etanol o crioablación) en los 14 días previos al día 1,no se ha recuperado de las toxicidades del tratamiento local previo o puede requerir una intervención quirúrgica mayor durante el transcurso del estudio.15.Ha recibido quimioterapia,inmunoterapia u otra terapia antineoplásica sistémica (incluido sorafenib) o cualquier fármaco en fase de investigación en los 14 días previos a la visita del día1.
16.Ha recibido un fármaco que o bien bloquea la síntesis de andrógenos o se dirige al RA(p.ej., acetato de abiraterona, bicalutamida, enzalutamida,ARN-509 u otros moduladores de la señalización del RA en fase de investigación).17.Ha usado cualquiera de los siguientes en los 28 días previos a la visita del día 1:?Inhibidores de la 5-? reductasa?Andrógenos y estrógenos sistémicos (se permiten los estrógenos vaginales en crema)?Hierbas medicinales, con efecto antineoplásico.18.Tiene antecedentes conocidos de resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana.19.El sujeto ha mostrado una reacción de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la cápsula de enzalutamida,como caprilocaproil polioxilglicéridos (Labrasol),hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.20.El sujeto tiene problemas adictivos/de abuso de sustancias.21.Tiene cualquier otro trastorno o motivo por el cual, en opinión del investigador,interfiere con su capacidad para participar en el ensayo,sitúa al sujeto en un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos de seguridad.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal de eficacia es la supervivencia global.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración de la seguridad:
Se evaluará la seguridad de enzalutamida de manera continuada mediante la evaluación de los AA/acontecimientos adversos graves, las pruebas clínicas de laboratorio para la seguridad, constantes vitales y otras medidas de la seguridad.
Criterios de valoración farmacocinéticos:
Se analizarán las concentraciones plasmáticas de enzalutamida y N-desmetil enzalutamida previas a la administración de la dosis.
Criterios de valoración de la eficacia:
? El tiempo hasta la progresión (THP),
? La Supervivencia sin progresión (SSP).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de enzalutamida en sujetos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado determinada por la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar:
- la seguridad de enzalutamida en sujetos con CHC avanzado.
- la farmacocinética (FC) de enzalutamida y el metabolito activo N-desmetil enzalutamida en sujetos con CHC avanzado.
- el tiempo hasta la progresión (THP) y la supervivencia sin progresión (SSP) de enzalutamida en comparación con placebo en sujetos con CHC avanzado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterios de valoración de la eficacia:
? El THP, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión radiográficamente documentada de la enfermedad, según la evaluación del investigador.
? La SSP, definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la progresión radiográfica de la enfermedad según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 o la muerte por cualquier causa durante el estudio, lo que suceda primero según la evaluación del investigador.

JUSTIFICACION El carcinoma hepatocelular (CHC) es el 6º cáncer más frecuente y la 3ª causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer, con un fuerte predominio entre los varones. Lo más habitual es que el CHC se diagnostique en un estado avanzado, cuando los tratamientos potencialmente curativos tienen una utilidad limitada. Además, hasta un 70 % de los pacientes diagnosticados en fases iniciales o intermedias sufrirán una recidiva dentro del plazo de 5 años y alcanzarán una fase tumoral más avanzada. El sorafenib ha sido el primer agente en demostrar una mejora considerable de la supervivencia global en los pacientes con CHC avanzado en ensayos clínicos, lo que ha dado lugar a su aprobación como tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con CHC avanzado. A pesar de esto, el resultado para los pacientes con CHC avanzado sigue siendo desalentador y se necesitan con urgencia nuevos enfoques de tratamiento, en concreto para aquellos pacientes cuya enfermedad ha progresado o que no han tolerado el sorafenib. Se ha demostrado una sobreexpresión de una proteína llamada receptor androgénico (RA) en y está relacionada con los CHC humanos. La enzalutamida es un inhibidor de los RA y, dada la falta de opciones terapéuticas para el CHC avanzado, está justificado el desarrollo de la enzalutamida en esta indicación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 144.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 30/11/2015. FECHA INICIO REAL 19/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astellas Pharma Global Development, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1 Astellas Way IL 60062 Northbrook. PERSONA DE CONTACTO Astellas Pharma Europe B.V. - Service Desk - Global Clinical Dev. TELÉFONO +31 71 5455050. FINANCIADOR Astellas Pharma Global Development, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi. DETALLE From the first dose date of study drug to disease progression, unacceptable toxicity, or any other discontinuation criteria are met, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.