Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de la politerapia con VX-659 en pacientes con fibrosis quística, heterocigotos para la mutación F508del y una mutación de la función mínima (F/MF).

Fecha: 2018-05. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004132-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de VX-659 en combinación con otros fármacos en sujetos con fibrosis quística.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de la politerapia con VX-659 en pacientes con fibrosis quística, heterocigotos para la mutación F508del y una mutación de la función mínima (F/MF).

INDICACIÓN PÚBLICA Fibrosis quística.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Fibrosis quística.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente (o su representante legal autorizado) firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (FCI) y, cuando proceda, un formulario de asentimiento.
2. El paciente debe estar dispuesto a, y ser capaz de cumplir con, las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, los análisis clínicos, las directrices sobre anticonceptivos y otros procedimientos del estudio.
3. Tener un mínimo de 12 años en la fecha del consentimiento informado.
4. Contar con un diagnóstico confirmado de CF según lo determine el investigador.
5. Ser heterozigótico para F508del y una mutación de MF (genotipos F/MF, consulte el Apéndice A para ver las mutaciones idóneas). Si el resultado del genotipo CFTR de selección no se recibe antes de la aleatorización, para establecer la idoneidad puede usarse un informe de un análisis previo del genotipo CFTR. Tienen que retirarse del estudio los pacientes a los que se haya aleatorizado y cuyo genotipo de selección no confirme la idoneidad para el estudio (Sección 9.8).
6. Volumen expiratorio forzado (FEV1, por sus siglas en inglés) valor > 40 % y < 90 % de valor promedio previsto para su edad, género y altura (ecuaciones de la Iniciativa de función pulmonar global Global Lung Function Initiative [GLI])9 en la visita de selección. Las espirometrías deben cumplir los criterios de la American Thoracic Society/European Respiratory Society10 de idoneidad y repetibilidad.
7. FQ estable, a criterio del investigador.
8. El paciente debe estar dispuesto a permanecer en un régimen estable de tratamiento de FQ (según se define en la Sección 9.5) hasta la finalización de su participación en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de cualquier enfermedad o cualquier dolencia médica que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo añadido a la administración del fármaco o fármacos al paciente. Se incluyen, entre otras:
¿ Cirrosis clínicamente significativa con o sin hipertensión portal.
¿ Trasplante de un órgano sólido o hematológico.
¿ Alcoholismo o abuso de sustancias durante el último año, incluidas, entre otras, cannabis, cocaína y opiáceos, en opinión del investigador.
¿ Cáncer, con la excepción de cáncer de piel de células escamosas, cáncer de piel de células basales y carcinoma cervical en estadio 0 localizado (en los 3 casos sin recurrencia en los últimos 5 años).
2. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la selección:
¿ Hemoglobina < 10 g/dl
¿ Bilirrubina total > 2 veces el LSN
¿ Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT) o fosfatasa alcalina (ALP) > 3 x LSN
¿ Función renal anormal definida como tasa de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m2 (calculada según la ecuación del estudio Modificación de la alimentación en la nefropatía (Modification of Diet in Renal Disease))11, 12 en pacientes > 18 años de edad y < 45 ml/min/1,73 m (calculada según la ecuación Counahan-Barratt)13 en pacientes con edades comprendidas entre los 12 y los 17 años de edad (incluidas)
3. Una infección aguda de las vías respiratorias altas o bajas, PEx o cambios en el tratamiento (antibióticos incluidos) para la enfermedad sinopulmorar en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1).
4. Infección pulmonar por microorganismos asociados a un deterioro más rápido del estado pulmonar (Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa y Mycobacterium abscessus, entre otros). En los pacientes con antecedentes de cultivo positivo, el investigador aplicará los criterios siguientes para establecer si tienen o no infección por esos microorganismos:
¿ El paciente no ha tenido ningún resultado positivo en un cultivo del tracto respiratorio para estos microorganismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado.
¿ El paciente ha tenido al menos 2 resultados negativos en cultivos del tracto respiratorio para esos organismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado, con una distancia entre el primero y el último de estos cultivos de al menos 3 meses y el más reciente se realizó en los últimos 6 meses antes de la fecha del consentimiento informado.
5. Una enfermedad aguda no relacionada con la FQ (p. ej., gastroenteritis) en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (día 1).
6. Está participando o ha participado previamente en un estudio de un tratamiento en investigación en los últimos 28 días o 5 semividas terminales (el que sea más largo) antes de la selección. La duración del tiempo transcurrido puede ser mayor si lo exige la normativa local.
7. Uso de medicamentos prohibidos según se definen en la Tabla 9-2, en el margen de tiempo especificado antes de la primera dosis del fármaco del estudio (día 1).
8. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres con capacidad de procrear tienen que tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección (análisis en suero) y en el día 1 (análisis de orina).
9. El paciente o un familiar cercano del mismo es el investigador o un investigador asociado, ayudante de la investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro miembro del personal que participa directamente en la realización del estudio en ese centro. Sin embargo, se puede aleatorizar en el estudio a un adulto (de al menos 18 años de edad) que sea familiar de un miembro del personal del estudio, siempre que:
¿ viva independientemente y no resida con el miembro del personal del estudio, y
¿ participe en el estudio en un centro que no sea el centro en el que trabaja su familiar.

VARIABLES PRINCIPALES Cambio absoluto en el volumen espiratorio forzado porcentual previsto en 1 segundo (VEFpp1) desde el inicio hasta la semana 24.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Cambio absoluto en el valor de VEFpp1 desde el inicio hasta la semana 4.
2. Número de reagudizaciones pulmonares (ReP) hasta la semana 24.
3. Cambio absoluto en la concentración de cloruro en sudor (ClSu) en la semana 24 respecto al inicio.
4. Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario sobre la FQ revisado (CFQ-R) desde el inicio hasta la semana 24.
5. Cambio absoluto en el índice de masa corporal (IMC) en la semana 24 respecto al inicio.
6. Cambio absoluto en la concentración de ClSu en la semana 4 respecto al inicio.
7. Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del CFQ-R en la semana 4 respecto al inicio.
8. Período hasta primera ReP hasta la semana 24.
9. Cambio absoluto en la puntuación z del IMC en la semana 24 respecto al inicio.
10. Cambio absoluto en el peso corporal en la semana 24 respecto al inicio.
11. Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad basadas en los acontecimientos adversos (AA), valores de los análisis clínicos, ECG, constantes vitales y pulsioximetría.
12. Parámetros FC de VX-659, TEZ, M1-TEZ e IVA.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de VX-659 en combinación triple (CT) con tezacaftor (TEZ) e ivacaftor (IVA) en sujetos con fibrosis quística (FQ) que son heterocigotos para la mutación F508del y una mutación de función mínima (sujetos F/FM).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad de VX-659 en CT con TEZ e IVA.
- Evaluar la farmacodinámica (FD) de VX-659 en CT con TEZ e IVA.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de VX-659, TEZ e IVA cuando se administra en CT.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la semana 4.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Semana 24
2. Hasta la semana 24
3. Hasta la semana 24
4. Hasta la semana 24
5. En la semana 24
6. En la semana 24
7. En la semana 24
8. Hasta la semana 24
9. En la semana 24
10. En la semana 24
11. Día 1, 15, semanas 4,8, 12, 16, 24, visita ETT, visita de seguridad de seguimiento
12. Día 1, semanas 4, 8, 12, 16, visita ETT.

JUSTIFICACION La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad crónica que resulta de mutaciones en un gen llamado regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Las mutaciones en este gen causante de FQ pueden afectar la cantidad o la función de la proteína producida a partir de este gen. VX-659, tezacaftor e ivacaftor son una triple combinación de terapias dirigidas a mejorar la función de esta proteína. Esta combinación ha mostrado efectos positivos en algunos pacientes con fibrosis quística. Este ensayo clínico evaluará si la combinación tratará eficazmente la fibrosis quística en hombres y mujeres de 12 años o más y que presenten ciertas mutaciones en sus genes de FQ. Las mutaciones deben ser una copia de un gen de FQ con una mutación denominada F508del y una copia de un gen de FQ con una mutación denominada mutación de función mínima.
En este estudio se planifica incluir 360 pacientes globalmente, que serán asignados al grupo de tratamiento active (triple combinación de VX-659, tezacaftor e ivacaftor) o al grupo placebo (píldoras inactivas). La duración total del estudio es de aproximadamente 32 semanas (4 semanas para el período de selección, 24 semanas para el período de tratamiento y 4 semanas para el período de seguimiento de la seguridad).
El estudio evaluará cómo los pacientes toleran la combinación triple y si la combinación triple mejora la función pulmonar y otras medidas de salud en personas con fibrosis quística.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 360.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/05/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 18/05/2018. FECHA DICTAMEN 04/05/2018. FECHA INICIO PREVISTA 18/06/2018. FECHA INICIO REAL 23/05/2018. FECHA FIN ESPAÑA 24/01/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 19/07/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Vertex Pharmaceuticals Incorporated. DOMICILIO PROMOTOR 50 Northern Avenue MA 02210-1862 Boston. PERSONA DE CONTACTO Vertex Pharmaceuticals Incorporated - Clinical Trials and Medical Info. TELÉFONO . FAX +1 510 595 8183. FINANCIADOR Vertex Pharmaceuticals Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 4: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IVACAFTOR , TEZACAFTOR , VX-659

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor. CÓDIGO VX-659/TEZ/IVA. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IVACAFTOR , TEZACAFTOR , VX-659. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: IVACAFTOR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kalydeco 150 mg film-coated tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Ivacaftor. CÓDIGO VX-770. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IVACAFTOR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC R07AX02 - IVACAFTOR.

Fuente de datos: REEC.