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ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE OBINUTUZUMAB EN PACIENTES CON NEFRITIS LÚPICA DE CLASE III O IV DE LA ISN/RPS DE 2003.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-004034-42.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la Eficacia y Seguridad de Obinutuzumab en pacientes con Nefritis Lúpica de clase III o IV de la ISN/RPS DE 2003.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE III, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE OBINUTUZUMAB EN PACIENTES CON NEFRITIS LÚPICA DE CLASE III O IV DE LA ISN/RPS DE 2003.

INDICACIÓN PÚBLICA La NL es una inflamación del riñón causada por el lupus eritematoso sistémico (LES), que es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error el tejido sano.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Nefritis Lúpica.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Edad 18-75 años
-Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador
-NL de clase III o IV de la ISN/RPS 2003 determinada mediante una biopsia renal realizada en los 6 meses previos a la selección o durante esta
-Lupus eritematoso sistémico (LES) según los criterios de clasificación de la European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) de 2019, que se cumplen por la presencia de NL de clase III o IV (según se ha indicado anteriormente) y positividad presente o pasada para anticuerpos antinucleares (ANA)
-CPCO ¿ 1 en una muestra de orina de 24 horas en la selección
-Recepción de al menos una dosis de metilprednisolona IV en pulsos (¿ 250 mg) o equivalente para el tratamiento del episodio actual de NL activa en los 6 meses previos a la selección o durante la selección. Se permite un máximo de 3 g de metilprednisolona IV o equivalente durante las 4 semanas previas a la selección o durante la selección.
-Mujeres con capacidad de procrear: compromiso de practicar la abstinencia o de usar anticoncepción y compromiso de no donar óvulos, Las mujeres deberán practicar la abstinencia o utilizar dos métodos anticonceptivos, incluido al menos un método con una tasa de fallos < 1% anual, durante el tratamiento del estudio y hasta 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab o placebo y 6 semanas después de la última dosis de MMF.
-Varones: compromiso de practicar abstinencia sexual o usar de métodos anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar semen, con una pareja con capacidad de procrear que no esté embarazada, los varones que no estén esterilizados quirúrgicamente deberán practicar abstinencia sexual o utilizar preservativo más otro método anticonceptivo que, en conjunto, tengan un índice de fallos < 1% anual durante el período de tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis de MMF o 90 días después de la última dosis de obinutuzumab o placebo. Si la pareja está embarazada, los varones deben abstenerse de mantener relaciones
sexuales o utilizar preservativo durante el periodo de tratamiento y hasta 90 días después
de la última dosis de MMF o 12 meses después de la última dosis de obinutuzumab o
placebo para evitar la exposición del embrión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 18 meses siguientes a la última dosis de obinutuzumab o placebo o en las 6 semanas siguientes a la última dosis de MMF
-Insuficiencia renal grave, definida por una FGe < 30 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante la ecuación CKD-EPI) o la necesidad de diálisis o trasplante renal
-Esclerosis de > 50% de los glomérulos en la biopsia renal
-Presencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva
-Recepción de cualquiera de los tratamientos excluidos
-LES activo y grave del sistema nervioso central, como retinitis, trastorno convulsivo mal controlado, estado confusional agudo, mielitis, ictus, ataxia cerebelosa o demencia
-Riesgo elevado de hemorragia clínicamente significativa o cualquier afección que requiera plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones agudas de hemoderivados
-Enfermedad física significativa o no controlada que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente
-Infección por el VIH e infección Tuberculosis (TB); La TB latente después de completar el tratamiento adecuado no es motivo de exclusión.
-Infección activa de cualquier tipo, excluida la micosis de los lechos ungueales
-Cualquier episodio importante de infección que necesite hospitalización o de tratamiento con antibióticos o antiinfecciosos IV en las 8 semanas previas a la selección o durante la selección. La administración de antibióticos o antiinfecciosos en ausencia de un episodio importante de infección no es motivo de exclusión.
- Antecedentes de infección recurrente o crónica grave
-Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
-Antecedentes de cáncer incluidos tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas y
carcinoma in situ, en los últimos 5 años
- Intervención de cirugía mayor con necesidad de hospitalización en las 4 semanas previas a la selección o durante la selección
-Alcoholismo o abuso de drogas en la actualidad o antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas en los 12 meses previos a la selección o en la selección
-Intolerancia o contraindicación a los fármacos del estudio
- Cualquiera de los siguientes parámetros analíticos:
- AST o ALT > 2,5 × LSN
- Amilasa o lipasa > 2 × LSN
- Neutrófilos < 1,5 × 103/¿l
- Positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
- Serología positiva para la hepatitis C.
- Hemoglobina < 7 g/dl, a menos que esté causada por una anemia hemolitica
autoinmunitaria resultante del LES
- Recuento de plaquetas < 25.000/¿l
- Positividad para la gonadotropina coriónica humana en suero en la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes que logran una respuesta renal completa (RRC) en la semana 76.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Proporción de pacientes que logran una RRC con criterios de tasa de filtración glomerular estimada (FGe) en la semana 76
2. Proporción de pacientes que logran una respuesta renal global (RRG) evaluada en la semana 50
3. Variación del título de anticuerpos anti-ADNdc entre el momento basal y la semana 50
4. Variación de la C3 entre el momento basal y la semana 50
5. Variacion de SLEDAI-2K entre el momento basal y la semana 76
6. Variación de la FGe entre el momento basal y la semana 76
7. Tiempo hasta el inicio de la RRC a lo largo de 76 semanas
8. Variación de la escala FACIT-F entre el momento basal y la semana 76
9. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos, con determinación de la intensidad conforme a los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI) v5.0
10. Caracterización de acontecimientos adversos de interés especial, incluyendo, entre otros, RRIs, neutropenia, infecciones y trombocitopenia.
11. Variación de las constantes vitales de interés con respecto al momento basal
12. Variación de los resultados analíticos de interés con respecto al momento basal
13. Concentracion Maxima observada (Cmax) de obinutuzumab
14. Concentracion Minima observada (Cmix) de obinutuzumab
15. Area bajo al Curva (AUC) de obinutuzumab
16. Aclaramiento (CL) de obinutuzumab
17. Prevalencia de anticuerpos contra el fármaco (ACFs) en el momento basal e incidencia de ACFs después del tratamiento durante el estudio
18. Recuento total de linfocitos B periféricos en momentos especificados.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de obinutuzumab en comparación con placebo basándose en la proporción de pacientes que logran una respuesta renal completa (RRC) en la semana 76.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la eficacia de obinutuzumab en comparación con placebo basándose en la proporción de pacientes que logran una RRC con criterios de tasa de filtración glomerular estimada (FGe) en la semana 76, una respuesta renal global (RRG) en la semana 50, Variación del título de anticuerpos anti-ADNdc y de la C3 entre el momento basal y la semana 50, Variación de la FGe entre el momento basal y la semana 76, Variación del índice de actividad de la LES 2000 (SLEDAI-2K) entre el momento basal y la semana 76, Tiempo hasta el inicio de la RRC y Variación de la escala FACIT-F (Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades
crónicas¿Fatiga) entre el momento basal y la semana 76
-Evaluar la seguridad de obinutuzumaben comparación con placebo
-Caracterizar el perfil FC de obinutuzumab
-evaluar la respuesta inmunitaria a obinutuzumab
-caracterizar los cambios inducidos por obinutuzumab en los linfocitos B circulantes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta la semana 76.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. En semana 76
2. En semana 50
3-4. entre el momento basal y la semana 50
5-8. entre el momento basal y la semana 76
9-10. Hasta 8.5 años
11-12. entre el momento basal y 8.5 años
13-16. Momento basal, semana 2, 4, 12, 24, 26, 36, 50, 64, 76, 80, 106, 132,158, 184, después cada 6 meses, visitas no programadas (VNP) y en la discontinuación de estudio(DE); open label extension(OLE): Basal, semana 2, 4, 12, 24, 26, 36, 50, 64, 76,después cada 6 meses,VNP,DE
17. basal, semana 2, 4, 12, 24, 36, 50, 76, 80, 106, 132,158, 184, ,después cada 6 meses,VNP,DE ; OLE: Basal, Semana 2, 12, 24, 36, 50, 76, después cada 6 meses,VNP,DE
18. Basal, Semana 4, 12, 24, 50, 76, 80, 106, 158, VNP; OLE: Basal, semana 4, 12, 24, 52, 76, UV.

JUSTIFICACION Las células B juegan un papel clave y cumplen múltiples funciones en la patogénesis de la Nefritis lúpica (NL) a través de autoanticuerpos. Sin embargo, en ensayos clínicos randomizados, los anticuerpos anti-CD20 tipo I rituximab y ocrelizumab no lograron aumentar la tasa de respuesta renal completa (CRR) en la NL proliferativa. La depleción incompleta de las cél B después de la adminis de ritu es común en los pacientes con NL, y el grado de depleción de las cél B después del ritu puede estar asociado con la respuesta clínica. Además, estudios no clínicos han demostrado que los ratones propensos al lupus han mostrado resistencia a la depleción de cél B por los anticuerpos anti-CD20.
Estas evidencias proporcionaron un fundamento científico para apoyar la evaluación de la fase II del obinutuzumab en pacientes con NL con la hipótesis de que una mayor depleción de cél B aumentaría las tasas de respuesta por encima de las observadas con los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo l, como el ritu o el ocre. Por consiguiente, se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado por placebo, de fase II, para evaluar la seguridad y la eficacia de obi o placebo en pacientes con NL proliferativo ISN/RPS 2003 Clase III o IV tratados con MMF y un reductor de corticosteroides (NOBILITY).
NOBILITY alcanzó su objetivo primario con una diferencia estadísticamente significativa en la CRR entre los dos grupos de tto. Obi se asoció con una disminución rápida y completa de las cél B periféricas. En el corte de datos de la Semana 76, obi no se asoció con un aumento de eventos adversos graves.
El promotor interpreta la eficacia y la seguridad de obi en combinación con el MMF y los corticoesteroides observados en NOBILITY como clínicamente significativos para el tto del LN. El estudio actual (CA41705) se está llevando a cabo para confirmar los resultados de NOBILITY y proporcionar datos a largo plazo para informar sobre el uso de obi en el NL proliferativa.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 250.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/06/2020. FECHA DICTAMEN 18/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma S. A. U. que realiza el ensayo en España y que actúa como representante F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO F. Hoffmann-La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 3257300. FAX +34 91 3248196. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 8: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 11: HOSPITAL DE BASURTO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE BASURTO. LOCALIDAD CENTRO Bilbao. PROVINCIA VIZCAYA/BIZKAIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU). LOCALIDAD CENTRO Vitoria-Gasteiz. PROVINCIA ALAVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: OBINUTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Gazyvaro. NOMBRE CIENTÍFICO obinutuzumab. CÓDIGO RO5072759. DETALLE 6 years. PRINCIPIOS ACTIVOS OBINUTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: mycofenolate mophetyl

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Myfenax. NOMBRE CIENTÍFICO mycophenolate mofetil. DETALLE 6 years. PRINCIPIOS ACTIVOS mycofenolate mophetyl. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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