Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de GKT137831 oral en pacientes con colangitis biliar primaria tratados con ácido ursodesoxicólico y con fosfatasa alcalina persistentemente elevada.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004599-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de GKT137831 en pacientes con colangitis biliar primaria que están siendo tratados con ácido ursodesoxicólico y que tienen la fosfatasa alcalina siempre elevada.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de GKT137831 oral en pacientes con colangitis biliar primaria tratados con ácido ursodesoxicólico y con fosfatasa alcalina persistentemente elevada.

INDICACIÓN PÚBLICA Colangitis biliar primaria.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colangitis biliar primaria.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:
1. Hombre o mujer de entre 18 y 80 años de edad, ambos incluidos.
2. Dispuesto y capaz de otorgar consentimiento informado escrito y de respetar las obligaciones del estudio.
3. Diagnóstico de CBP demostrado mediante la presencia de al menos dos de los tres factores de diagnóstico siguientes:
- Historial de niveles de FA elevados (superiores al LSN) durante al menos 6 meses.
- Nivel de anticuerpos antimicondriales (AMA) positivo o, en caso de que sea negativo o bajo (<1:80), anticuerpos específicos de CBP (anti-GP210 y/o anti-SP100 y/o anticuerpos contra los principales componentes M2 [PDC-E2, complejo ácido 2-oxoglutárico deshidrogenasa]).
- Biopsia hepática consistente con CBP (según historial de biopsias hepáticas), incluyendo colangitis destructiva no supurativa que afecte principalmente a los conductos biliares interlobulares y septales.
4. FA en suero > o = 1,5 veces el LSN.
5. GGT en suero > o = 1,5 veces el LSN.
6. Tratamiento con AUDC durante al menos 6 meses y dosis estable durante al menos 3 meses antes de la visita 1.
7. Los sujetos tratados de pruritos con colestiramina deberán mantener una dosis estable de colestiramina durante al menos 8 semanas antes de la visita inicial/día 1 (visita 2). Los sujetos deberán estar dispuestos a tomar colestiramina al menos 2 horas antes o después de la medicación del estudio.
8. Las participantes mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces para evitar el embarazo durante 4 semanas antes de la aleatorización y deberán aceptar continuar con el uso estricto de anticonceptivos durante 90 días tras la última administración del producto médico en fase de investigación (PMI). Los participantes masculinos con parejas que sean mujeres en edad fértil deberán estar dispuestos a utilizar preservativos e instar a su pareja a utilizar un método adicional de anticoncepción adecuado y aprobado por el Investigador. Este requisito entrará en vigor desde el momento en que se entregue el consentimiento informado y finalizará 90 días después de la última administración del PMI. Asimismo, los hombres que participen en el estudio no deberán donar semen desde la visita inicial y hasta pasados 90 días tras la última administración del PMI.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Para las mujeres, prueba de embarazo positiva o lactancia.
2. Cualquier descompensación hepática, definida como un historial anterior o actual de encefalopatía hepática, sangrado gastrointestinal debido a varices esofágicas o ascitis.
3. Índice internacional normalizado (IIN) >1,2 salvo que el sujeto esté en tratamiento anticoagulante.
4. ALT >3 veces el LSN.
5. Bilirrubina total >1 vez el LSN.
6. Plasmaféresis planificada o actual, u otros tratamientos extracorpóreos (por ejemplo, el sistema de recirculación molecular absorbente [MARS]) para el prurito resistente al tratamiento.
7. Historial de trasplante hepático, inclusión actual en una lista de trasplante hepático o puntuación actual > o = 15 en la escala MELD (modelo de enfermedad hepática terminal).
8. Cirrosis con complicaciones, incluyendo historial o presencia de: peritonitis bacteriana espontánea y carcinoma hepatocelular.
9. Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o creatinina en suero en la selección >LSN.
10. Etiología conflictiva con la enfermedad hepática (por ejemplo, hepatitis C, hepatitis B activa, esteatosis hepática no alcohólica [EHNA], hepatopatía alcohólica [HPA], hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria o síndrome de Gilbert).
11. Los sujetos que reciban medicamentos prohibidos a menos de 3 meses de la selección (visita 1) según la lista (a, b y c) provista en la sección 6.6.2.
12. Tratamiento con cualquier agente en investigación a menos de 4 semanas de la visita 1 o a 5 períodos de la semivida del producto médico en investigación (lo que sea mayor).
13. Historial de síndrome de QT largo.
14. Evidencia de cualquiera de las siguientes anomalías en la conducción cardíaca durante el período de selección:
¿ Un intervalo QTc de Fredericia de >450 milisegundos para los hombres y >470 milisegundos para las mujeres.
¿ Un bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado tratado sin éxito con un marcapasos.
15. Historial de cáncer en los 5 años anteriores, excepto cáncer de piel distinto al melanoma correctamente tratado, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata in situ, carcinoma ductal in situ de mama o cáncer superficial de vejiga en estadio 0.
16. La aparición de cualquier infección aguda que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos en las dos semanas anteriores a la visita de selección (visita 1) o infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Historial de trastorno de la médula ósea, incluyendo anemia aplásica o anemia marcada, definida como hemoglobina <10,0 g/dl (o 6,2 mmol/l).
18. Cualquier afección que, en opinión del Investigador, suponga un riesgo o una contraindicación para la participación del sujeto en el estudio o que pueda interferir en los objetivos, la realización o la evaluación del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Primary:
- El cambio porcentual entre la visita basal y la semana 24 (visita 7) de la GGT en suero.

VARIABLES SECUNDARIAS - El cambio porcentual y absoluto de la GGT en suero entre la visita basal y cada evaluación.
- El cambio absoluto de los resultados de fibrosis hepática mejorada (FHM) entre la visita basal y las semanas 12 y 24.
- El cambio porcentual y absoluto de la FA en suero entre la visita basal y cada evaluación.
- El cambio porcentual y absoluto de los niveles en suero de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y fibrinógeno entre la visita basal y cada evaluación.
- El cambio porcentual y absoluto de los niveles en suero de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina conjugada y total entre la visita basal y cada evaluación.
- El cambio porcentual y absoluto de los resultados de fibrosis-4 (FIB-4) y del índice de la relación AST/plaquetas (APRI) entre la visita basal y cada evaluación (FIB-4: edad [años] x AST [IU/l]/(recuento plaquetario [109/l] x ALT [IU/l]1/2), APRI: (AST [IU/l]/límite normal superior AST)x100/recuento plaquetario [10E9/l].
- El cambio porcentual y absoluto de la rigidez hepática evaluada mediante elastografía transitoria (FibroScan o tecnología similar) entre la visita basal y la semana 24 en pacientes con valores en la visita basal y la semana 24.
- El cambio porcentual absoluto de los niveles en suero de fragmentos de colágeno, que indiquen la formación y degradación de colágeno entre la visita basal y las semanas 12 y 24.
- El cambio porcentual y absoluto en el total de ácidos biliares entre la visita basal y las semanas 12 y 24.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de GKT137831 oral en comparación con placebo en sujetos con CBP tratados con AUDC y con fosfatasa alcalina (FA) persistentemente elevada.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la seguridad de GKT137831 oral en comparación con placebo en sujetos con CBP.
- Calcular los parámetros farmacocinéticos (FC) de GKT137831 en la población y analizar cualquier posible relación entre la farmacocinética y la farmacodinámica (FC-FD) en esta población de sujetos.
- Analizar cualquier relación entre los parámetros genéticos y las repuestas terapéuticas en un subgrupo de sujetos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El cambio porcentual entre la visita basal y la semana 24 (visita 7) de la GGT en suero. Los niveles séricos de GGT se evaluarán en cada visita de tratamiento (visitas 2 a 7).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN los puntos temporales de evaluación de los criterios de valoración secundarios se mencionan en la sección anterior
La mayoría de las evaluaciones secundarias se evaluarán desde basal en cada visita. Sin embargo, el indicador de fibrosis hepática mejorada (FHM) y los fragmentos de colágeno se evaluarán desde la visita basal hasta la semana 12 y semana 24
El cambio en la elastografía transitoria (FibroScan o tecnología similar) se evaluará desde basal hasta la semana 24.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico se realiza para estudiar a pacientes con colangitis biliar primaria (CBP) a los que se está administrando un tratamiento con una dosis estable de ácido ursodesoxicólico (AUDC) y que presentan niveles persistentemente elevados de una enzima hepática llamada fosfatasa alcalina (ALP), lo que significa que la enfermedad todavía es active a pesar del tratamiento con UDCA.
La colangitis biliar primaria es una enfermedad del hígado que se produce cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca los pequeños canals que eliminan la bilis del hígado. La acumulación de la bilis con el paso del tiempo (lo que se conoce como colestasis) puede hacer que la enfermedad progrese a una inflamación secundaria y una fibrosis, y puede dar lugar a una cirrosis hepática y una insuficiencia hepática.

El AUDC es el tratamiento estándar que se administra a los pacientes que padecen su enfermedad. Se expera que al tartar la enfermedad con GKT137831 en combinación con UDCA se pueda reducer la cholestasis, la inflamación secundaria y la fibrosis en pacientes con colangitis biliar primaria. La Realización de este estudio se justifica por la necesidad de encontrar nuevos tratamientos para la colangitis biliar primaria.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 102.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 26/07/2017. FECHA DICTAMEN 19/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2017. FECHA INICIO REAL 23/11/2017. FECHA FIN ESPAÑA 11/03/2019. FECHA FIN GLOBAL 08/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/02/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 25/09/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Genkyotex SA. DOMICILIO PROMOTOR 516, rue Pierre et Marie Curie 31670 Labège. PERSONA DE CONTACTO Genkyotex Innovation SA - Isabelle Aelbrecht. TELÉFONO +34 932275753. FAX . FINANCIADOR Genkyotex Innovation SA. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO GKT137831. DETALLE 24 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS GKT137831. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.