Ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo de Infigratinib para el tratamiento adyuvante de sujetos con carcinoma urotelial invasivo con alteraciones genéticas susceptibles de FGFR3 (PROOF 302).

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003248-63.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para evaluar Infigratinib en pacientes con carcinoma urotelial.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo de Infigratinib para el tratamiento adyuvante de sujetos con carcinoma urotelial invasivo con alteraciones genéticas susceptibles de FGFR3 (PROOF 302).

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma urotelial.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma urotelial invasivo con alteraciones genéticas susceptibles de FGFR3.

CRITERIOS INCLUSIÓN Un paciente debe cumplir con todos los criterios siguientes, afin de ser elegible para el estudio:1. Pacientes de ambos sexos de edad ¿18 años (¿20 años en Taiwán). 2.Haber firmado el consentimiento informado. 3.Presentar carcinoma urotelial invasivo confirmado mediante estudio histológico o citológico con alteraciones de FGFR3 susceptibles de ser dianas terapéuticas y estar dentro de los 120 días posteriores a la nefroureterectomía, ureterectomía distal o cistectomía:¿ Con respecto a las muestras y la documentación de las alteraciones de FGFR3(ver Secc 10.3):La mutación de FGFR3 se confirma si: El gen FGFR3 está mutado en el exón 7(R248C, S249C), el exón 10(G370C, A391E, Y373C) o el exón 15(K650M/T, K650E/Q).La fusión o translocación del gen FGFR3 se confirma si se identifican fusiones o translocaciones.Los números de aminoácidos de las mutaciones de FGFR3 hacen referencia a la isoforma 1 del FGFR3 funcional (NP_000133.1), que es la ID de la base de datos Refseq del NCBI utilizada para publicar las alteraciones genéticas de FGFR3 detectadas mediante el análisis FoundationOne CDx.En centros del estudio fuera de China, se requiere documentación escrita de la determinación de las alteraciones de FGFR3 por el laboratorio central mediante el análisis FoundationOne CDx (a través de Foundation Medicine USA) para cumplir los criterios de idoneidad del estudio. En los centros del estudio en China, la confirmación es necesaria mediante una prueba equivalente a la del análisis central.En los pacientes que requieran una preselección molecular para confirmar la presencia de una alteración de FGFR3 a fin de cumplir los criterios de inclusión, se debe enviar una muestra tumoral de archivo con un informe de anatomía patológica a Foundation Medicine USA para la realización del análisis FoundationOne CDx.En los centros del estudio en China, para cumplir los requisitos de idoneidad del estudio, se requiere documentación escrita de las alteraciones de FGFR3 determinadas por el laboratorio central contratado.¿En caso de haber recibido quimioterapia neoadyuvante, el estadio anatomopatológico del AJCC en el momento de la resección quirúrgica debía ser ¿ypT2 y/o yN+. El tratamiento neoadyuvante previo viene definido por un mínimo de 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante a base de cisplatino, con una dosis prevista de cisplatino de 70 mg/m2 en cada ciclo. Los pacientes que hayan recibido cantidades inferiores a esta o que hayan recibido tratamiento neoadyuvante sin cisplatino se considerarán pacientes que no han recibido quimioterapia neoadyuvante.¿En caso de no haber recibido quimioterapia neoadyuvante, el paciente no es apto para recibir quimioterapia adyuvante a base de cisplatino según la definición de Galsky et al. (2011) si presenta alguno de los siguientes:Aclaramiento de creatinina ¿60 ml/min, ó Pérdida auditiva de grado ¿2 de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos ,(CTCAE), v5.0 o posterior, ó Neuropatía de grado ¿2 de acuerdo con los CTCAE.¿Si el paciente no es apto para recibir cisplatino según la definición de Galsky et al. (2011), también debe cumplir los siguientes criterios:Carcinoma de las vías urinarias altas en estadio del AJCC ¿pT2 pN0 2 M0 (después de la linfadenectomía o sin linfadenectomía [pNx]).CUV en estadio del AJCC ¿pT3 o pN+.¿Con resultado negativo en la TAC posoperatoria revisada de forma centralizada (ganglios linfáticos con eje corto <1,0 cm y sin tumor ni metástasis a distancia según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [ RECIST], v1.1) o biopsia negativa en los 28 días anteriores a la aleatorización para confirmar la ausencia de enfermedad al inicio.4.Si se han producido acontecimientos adversos asociados a la intervención quirúrgica previa o a la quimioterapia neoadyuvante, deben haberse estabilizado o resuelto a un grado ¿2 antes de la aleatorización. 5.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) ¿2. 6.Las mujeres con capacidad de concebir (MCC) deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo realizada en los 7 días antes de la primera dosis de fármaco del estudio. Las MCC y los hombres cuyas parejas sexuales sean MCC deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos de barrera y una segunda forma de anticoncepción (Clinical Trials Facilitation Group 2014) mientras reciban el fármaco del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de este. Los hombres sexualmente activos deben utilizar preservativos cuando mantengan relaciones sexuales durante el tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de este, y no deben engendrar un hijo durante este período. Los pacientes del estudio deben comprometerse a no donar semen ni óvulos durante su participación en el estudio ni en los 3 meses después de su última dosis del fármaco del estudio. 7.Disposición y capacidad para cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Un paciente no debe cumplir ninguno de los criterios siguientes a fin de ser elegible para el estudio:1.Presencia de bordes quirúrgicos positivos después de la nefroureterectomía, ureterectomía distal o cistectomía.2.Haber recibido bacilo de Calmette-Guérin (BCG) u otro tratamiento intravesical para el carcinoma de vejiga sin invasión muscular (CVSIM) en los 30 días anteriores.3.Estar recibiendo o tener previsto recibir durante la participación en este estudio tratamiento con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o de calcio. No está permitido que los pacientes reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, como carbamacepina, fenitoína, fenobarbital y primidona. Véase el Anexo 2 (Sec 17.2).¿Está permitido haber recibido inmunoterapia o quimioterapia neoadyuvante previamente, si se cumple el criterio de inclusión n.º 3. El período de tiempo transcurrido desde el fin de la quimioterapia previa hasta la primera dosis del fármaco del estudio debe ser superior a la duración del ciclo de tratamiento con dicha quimioterapia. El período de tiempo transcurrido desde el fin de un tratamiento biológico hasta la primera dosis del fármaco del estudio debe ser ¿5 semividas.4.Tener previsto recibir otros tratamientos sistémicos para el carcinoma urotelial invasivo durante este estudio.5.Haber recibido o estar recibiendo tratamiento con un inhibidor selectivo de FGFR o con un inhibidor de las cinasas activadas por mitógenos (MEK).6.Con antecedentes de neoplasia maligna primaria en los 3 últimos años distinta de (1) CUV o CU-VUS invasivo (es decir, la enfermedad en estudio), (2) carcinoma urotelial no invasivo, (3) cualquier carcinoma cutáneo distinto del melanoma o carcinoma in situ debidamente tratado, (4) cualquier otra neoplasia maligna tratada con intención curativa sin que exista una necesidad prevista de tratamiento para las recidivas durante la participación en el estudio, o (5) cáncer no tratado que esté en vigilancia y que no vaya a afectar a la supervivencia del paciente durante un período ¿3 años, de acuerdo con la evaluación/declaración del médico. Los pacientes con otros tipos de cáncer que no cumplan los criterios anteriores necesitarán la autorización por escrito del supervisor médico. 7.Con signos de trastorno corneal o retiniano/queratopatía, entre otros, queratitis en banda/ampollosa, inflamación o ulceración, queratoconjuntivitis, confirmados mediante exploración oftalmológica. Podrán ser incluidos en el estudio los pacientes con oftalmopatías asintomáticas que, en opinión del investigador, supongan un riesgo mínimo a la hora de participar en el estudio.8.Con antecedentes y/o signos de calcificación tisular extensa, entre otros, del tejido blando, los riñones, el intestino, la vasculatura, el miocardio y los pulmones, excepto ganglios linfáticos calcificados, calcificaciones menores del parénquima pulmonar, pequeñas calcificaciones de quistes renales o nefrolitiasis y calcificación coronaria asintomática.9.Presencia de disfunción o enfermedad gastrointestinal (GI) que pueda alterar de forma significativa la absorción de infigratinib oral (p. ej., enfermedades ulcerosas activas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado). 10.Con signos de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato (p. ej., trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral), a menos que estén bien controladas.11.Haber consumido pomelos, zumo de pomelo, híbridos del pomelo, granadas, carambolas, pomelos, naranjas amargas o productos que contengan el zumo de estas frutas en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.12.Haber utilizado medicamentos que prolongan el intervalo QT o que comportan riesgo de torsade de pointes (TdP) en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. 13.Uso de amiodarona en los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.14.Insuficiencia medular:¿Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1000/mm3 (1,0 × 10elevado a 9/l).¿Plaquetas <75 000/mm3 (<75 ×10elevado a 9/l).¿Hemoglobina <9,0 g/dl.15.Insuficiencia hepática y renal:¿Bilirrubina total >1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio de análisis (en los pacientes con síndrome de Gilbert documentado, la exclusión por bilirrubina directa >1,5 × LSN y la inscripción requieren la autorización del supervisor médico).¿AST/SGOT y ALT/SGPT >2,5 × LSN del laboratorio de análisis.¿Aclaramiento de creatinina calculado (con la fórmula de Cockcroft-Gault [Cockcroft y Gault, 1976]) o medido <30 ml/min.16.Amilasa o lipasa >2,0 × LSN.17.Anomalías de la homeostasis del fosfato del calcio:¿Fósforo inorgánico superior al LSN del laboratorio de análisis.¿Calcio sérico total (puede ser corregido) superior al LSN del laboratorio de análisis.Consulte el protocolo para ver la lista completa de criterios de exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES SSE revisada de forma centralizada, desde la fecha de la aleatorización hasta la recidiva metastásica, invasiva contralateral o locorregional, o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.

VARIABLES SECUNDARIAS SSE revisada por el investigador, incluida la recidiva intraluminal de riesgo bajo, desde la fecha de la aleatorización hasta cualquier recidiva o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
SSM revisada por el investigador, desde la fecha de la aleatorización hasta la recidiva metastásica o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
SG (desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte).
SSE revisada por el investigador, desde la fecha de la aleatorización hasta la recidiva metastásica, invasiva contralateral o locorregional, o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
Tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves, las anomalías analíticas y otros datos de la seguridad.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si el tratamiento con infigratinib mejora la supervivencia sin enfermedad (SSE) revisada de forma centralizada, en comparación con el placebo, en pacientes con carcinoma urotelial invasivo con alteraciones de FGFR3 susceptibles de ser dianas terapéuticas después de una nefroureterectomía, ureterectomía distal o cistectomía.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la SSE, incluida la recidiva intraluminal de riesgo bajo, en pacientes tratados con infigratinib en comparación con placebo.
Evaluar la supervivencia sin metástasis (SSM) en los pacientes tratados con infigratinib en comparación con placebo.
Evaluar la SG en pacientes tratados con infigratinib en comparación con placebo.
Evaluar la SSE revisada por el investigador en pacientes tratados con infigratinib en comparación con placebo.
Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de infigratinib administrado como monoterapia adyuvante posoperatoria.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Pacientes serán evaluados al inicio en los 28 días previos a la aleatorización. Luego, serán evaluados para detectar recidiva tumoral por radiodiagnóstico, cada 3 meses hasta máximo de 24 meses y, a continuación, 1 vez al año o hasta la recidiva metastásica según RCIE o evaluación del investigador, si ya se ha producido una recidiva invasiva contralateral o locorregional de acuerdo con RCIE. Cistoscopia (para pacientes con vejiga) y examen citológico de la orina/AND extracelular se realizarán en la selección; a los 3, 6, 9 y 12 meses; el D28C13 o FDT; y, a continuación, cada 6 meses hasta máximo de 24 meses, luego 1 vez al año la recidiva metastásica según RCIE o la evaluación del investigador, si ya se ha producido una recidiva invasiva contralateral o locorregional de acuerdo con RCIE.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Pacientes serán evaluados al inicio en los 28 días previos a la aleatorización. Luego, serán evaluados para detectar recidiva tumoral por radiodiagnóstico, cada 3 meses hasta máximo de 24 meses y, a continuación, 1 vez al año o hasta la recidiva metastásica según RCIE o evaluación del investigador, si ya se ha producido una recidiva invasiva contralateral o locorregional de acuerdo con RCIE. Cistoscopia (para pacientes con vejiga) y examen citológico de la orina/AND extracelular se realizarán en la selección; a los 3, 6, 9 y 12 meses; el D28C13 o FDT; y, a continuación, cada 6 meses hasta máximo de 24 meses, luego 1 vez al año la recidiva metastásica según RCIE o la evaluación del investigador, si ya se ha producido una recidiva invasiva contralateral o locorregional de acuerdo con RCIE.

JUSTIFICACION Este estudio involucra un medicamento en investigación llamado infigratinib y también involucra un placebo. “En lnvestigación” significa que las autoridades sanitarias no lo han autorizado para su uso en pacientes y placebo significa un medicamento falso que no contiene ningún principio activo.

El propósito de este estudio es determinar si los pacientes que se han sometido a cirugía para extirpar el cáncer urotelial invasivo (cáncer de vejiga o cáncer del tracto urinario superior) que tiene una anomalía genética (cambios en el ADN del tumor: ácido desoxirribonucleico, que contiene información genética ) que reciben el fármaco en investigación, infigratinib, durante un año permanecen sin cáncer, en comparación con aquellos que reciben un placebo durante un año.

Se espera que aproximadamente 218 pacientes participen en el estudio en unos 120 centros del estudio de todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 218.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2020. FECHA DICTAMEN 17/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2020. FECHA INICIO REAL 11/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR QED Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 75 Federal Street CA 94107 San Francisco. PERSONA DE CONTACTO QED Therapeutics, Inc. - Hiywot Takkele. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR QED Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 6: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 10: MD Anderson Cancer Center Madrid

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 12: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

CENTRO 15: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 16: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 17: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Infigratinib. CÓDIGO BGJ398; BBP-831; infigratinib phosphate. DETALLE 52 Weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Infigratinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.