Una comparación en fase III aleatorizada y con doble enmascaramiento de un tratamiento a base de platino con TSR-042 y niraparib frente a la práctica habitual a base de platino como tratamiento de primera línea del cáncer ovárico epitelial no mucinoso en estadios III o IV.

Fecha: 2018-10. Area: Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000413-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para determinar si la adición de TSR-042, seguido por el uso de niraparib con TSR-042, retrasa la recurrencia de cáncer de ovario peritoneal primario o cáncer de trompa de Falopio.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Una comparación en fase III aleatorizada y con doble enmascaramiento de un tratamiento a base de platino con TSR-042 y niraparib frente a la práctica habitual a base de platino como tratamiento de primera línea del cáncer ovárico epitelial no mucinoso en estadios III o IV.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer ovárico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer epitelial no mucinoso ovárico en estadios III o IV (seroso, endometrial, de células claras, carcinosarcoma y alteraciones patológicas mixtas).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Los pacientes deben ser de sexo femenino, ¿18 años de edad, capaces de entender los procedimientos del estudio y estar dispuestas a participar en él otorgando su consentimiento informado por escrito.
2. Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer ovárico epitelial no mucinoso de grado alto(seroso, endometrial, de células claras, carcinosarcoma y alteraciones patológicas mixtas) en estadios III o IV según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia o los criterios de estadificación de tumores, ganglios y metástasis (es decir, los del Comité Estadounidense Conjunto del Cáncer).
3. Serán aptas todas las pacientes con neoplasia en estadio IV. Esto incluye a aquellas con cánceres inoperables, las sometidas a CCP (CC0 o enfermedad macroscópica) o aquellas para las que esté prevista QTPQ.
4. Las pacientes con estadio III serán aptas si cumplen uno o varios de los criterios siguientes:
a. a. Pacientes con estadio IIIC y resección R0 mediante citorreducción completa (CC0) si cumplen los criterios siguientes: cúmulo neoplásico extrapélvico de 5 cm durante la CCP Y necesidad de intervenciones quirúrgicas, incluidas una o varias de con infiltración las siguientes: resección de colondel intestino, diafragma/peritoneo diafragmático, hígadocápsula hepática, bazo, o hilio hepáticopáncreas o estómago según la evaluación del Investigador.
b. Todas las pacientes con neoplasia en estadio III inoperable.
c. Todas las pacientes con estadio III y tumor residual macroscópico (según el criterio del Investigador) tras la CCP.
d. Todas las pacientes con estadio III para las que esté prevista QTPQ.
5. Debe extraerse a la paciente una muestra de sangre para HRR de ADNtc en la selección. Los resultados de las pruebas de HRR de ADNtc se utilizarán para la estratificación de las pacientes. Si se ha documentado previamente detección de gBRCAmut (estirpe germinal BRCAmut) mediante análisis aprobados localmente (p. ej., BRACAnalysis CDx¿), se podrá aleatorizar a las pacientes antes de que estén disponibles los resultados de HRR de ADNtc. Sin embargo, aun así se necesitan muestras de sangre en la selección para los análisis de HRR de ADNtc.
6. La paciente debe proporcionar una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina en la selección para los análisis de deficiencia de recombinación homóloga.
7. Las pacientes con capacidad de concebir deben tener una prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana ¿) negativa en suero o en orina dentro de las 72 horas previas a la recepción de la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, no haber tenido menstruación durante >1 año, haber sido esterilizadas quirúrgicamente o estar dispuestas a usar anticonceptivos de gran eficacia para evitar embarazos, o bien abstenerse de realizar actividades susceptibles de provocar un embarazo a lo largo del estudio, comenzando desde la inclusión hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Las pacientes deben presentar una funcionalidad de órganos adecuada, definida del modo siguiente (Nota: el hemograma completo debe realizarse sin transfusiones y sin haber recibido factores de estimulación dentro de las 2 semanas previas a la extracción de la muestra de sangre de la selección):
a. Recuento absoluto de neutrófilos ¿1500/¿l
b. Recuento de plaquetas ¿100 000 células/¿l
c. Hemoglobina ¿9 g/dl
d. Creatinina sérica ¿1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ¿60 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
e. Bilirrubina total ¿1,5 × LSN o bilirrubina directa ¿1,5 × LSN
f. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ¿2,5 × LSN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ¿5 × LSN
10. Las pacientes deben tener una puntuación ECOG de 0 o 1.
11. Las pacientes deben presentar una presión arterial (PA) normal o hipertensión debidamente tratada y controlada (PA sistólica ¿140 mmHg o PA diastólica ¿90 mmHg).
12. Las pacientes deben aceptar la realización de cuestionarios de CdVRS a lo largo del estudio.
13. Las pacientes deben ser capaces de tomar medicación por vía oral.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1 Paciente con tumor mucinoso, de células germinales,de transición o indiferenciado;2 Paciente con cáncer ovárico epitelial de grado bajo o1;3 Paciente con estadioIII y resección R0 después de CCP(ausencia de enfermedad residual macroscópica,salvo que se cumpla el criterio de inclusión 4a);4 Paciente no recuperada de una cirugía mayor.5 Paciente con una afección,tratamiento o anomalía en el análisis conocidos que pueda generar confusión en los resultados del estudio o interferir en la participación de la paciente a lo largo de todo el tratamiento del estudio en opinión del IP;6 Paciente embarazada o que tenga previsto concebir mientras reciba el fármaco del estudio o en los 180días siguientes a la última dosis. Paciente que esté amamantando o que prevea hacerlo dentro de los 30 días siguientes a la recepción de la dosis final del fármaco(las mujeres no deben amamantar ni guardar leche para su uso, durante el tratamiento de niraparib y hasta 30 días después de recibir la dosis final del tratamiento);7 Paciente con metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central, meningitis carcinomatosa o ambas;8 Paciente con enfermedad cardiovascular de importancia clínica (ej. anomalías significativas de la conducción cardíaca, hipertensión no controlada, infarto de miocardio, arritmia cardíaca no controlada o angina de pecho inestable <6meses hasta la inclusión, insuficiencia cardíaca congestiva de grado2 o superior según la Asociación Neoyorquina del Corazón, arritmia cardíaca grave que requiera medicación,vasculopatía periférica de grado 2 o superior y antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores);9 Paciente con obstrucción intestinal por síntomas clínicos o TAC,enfermedad mesentérica suboclusiva, fístula abdominal o gastrointestinal,perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal;10 Paciente que reciba bevacizumab como TE y que presente proteinuria según un cociente proteína/creatinina en orina ¿1,0 en la selección o una tira reactiva en orina para proteinuria ¿2 (las pacientes en las que se descubra una proteinuria ¿2 en la tira reactiva al inicio deben someterse a una recogida de orina de 24hrs y mostrar <2 g de proteína en 24hrs para ser aptas);11Paciente con antecedentes conocidos o diagnóstico en curso de SMD o LMA;12 Paciente diagnosticada o que haya recibido cualquier tratamiento para cáncer invasivo <5años antes de la inclusión en el estudio,que haya realizado quimioterapia adyuvante o tratamiento selectivo (ej.trastuzumab) menos de 3años antes de la inclusión o que haya recibido hormonoterapia adyuvante menos de 4semanas. Se permitirán pacientes con neoplasias malignas no invasivas tratadas de forma definitiva, como carcinoma cervicouterino in situ, carcinoma ductal in situ, cáncer endometrial de grados 1 o 2 en estadio I o cáncer de piel no melanómico;13 Paciente con riesgo incrementado de hemorragia por afecciones simultáneas (ej.lesiones importantes o cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea o hemorragia de importancia clínica en los 3 meses anteriores);14 Paciente inmunodeprimida. Se admitirán pacientes esplenectomizadas. Se permitirán pacientes con infección conocida por el virus VIH siempre que cumplan todos los criterios siguientes:a.Grupo de diferenciación 4 ¿350/¿l y carga vírica <400 copias/ml;b.Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida dentro de los 12 meses previos a la inclusión;c.Sin antecedentes de neoplasias malignas asociadas al VIH en los 5 años anterioresd.Tratamiento antirretroviral simultáneo según las directrices más recientes de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses para el uso de antirretrovíricos en adultos y adolescentes que viven con VIH, iniciado >4 semanas antes de la inclusión en el estudio;15 Paciente con hepatitis B activa conocida (ej.reactiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B) o hepatitis C (ej.detección de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]);16 Paciente con riesgo médico desfavorable por un trastorno médico grave e incontrolado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección mal controlada;17 Paciente que haya recibido algún tratamiento en investigación en las 4 semanas anteriores o dentro de un periodo inferior mínimo de 5 semividas del agente en investigación, lo que suponga más tiempo, antes del primer día programado de administración de la dosis en este estudio;18 Paciente que haya recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 14 días previos al inicio programado del tratamiento del estudio. Se permiten las vacunas antigripales estacionales que no contengan virus vivos;19 Paciente con contraindicación conocida o hipersensibilidad no controlada a los componentes de paclitaxel,carboplatino,niraparib,bevacizumab,TSR-042 o sus excipientes.

VARIABLES PRINCIPALES SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización para el tratamiento hasta la de primera documentación de progresión o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión, lo que suceda primero.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia sin progresión según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos inmunorrelacionados (irRECIST)
2. Supervivencia global (SG)
3. Calidad de vida (CdV) relacionada con la salud
4. Tiempo transcurrido hasta el primer tratamiento siguiente (TPTS)
5. Tiempo transcurrido hasta el segundo tratamiento siguiente (TSTS)
6. Supervivencia sin progresión 2
7. Tasa de respuesta objetiva (TRO)
8. Tasa de respuesta anatomopatológica completa (RaC)
9. Duración de la respuesta (DR)
10. Índice de control de la enfermedad (ICE)
11. Supervivencia sin progresión de mantenimiento (SSPM).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de pacientes con cáncer várico epitelial no mucinoso en estadios III o IV que reciban un tratamiento a base de platino, TSR-042 y niraparib frente a un tratamiento estándar (TE) a base de platino. El análisis primario de la SSP se basará en la evaluación del Investigador según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v.1.1.

OBJETIVO SECUNDARIO SSP mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) según RECISTv1.1;SSP según Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos inmunorrelacionados(irRECIST);Supervivencia global(SG);Seguridad y tolerabilidad de todos los tratamientos;calidad de vida(CdV) relacionada con la salud;tiempo transcurrido hasta el 1er tratamiento siguiente(TPTS);Tiempo transcurrido hasta el 2º tratamiento siguiente(TSTS);Tiempo transcurrido desde aleatorización para tratamiento hasta 1ª fecha de evaluación de progresión con siguiente tratamiento antineoplásico posterior al tratamiento del estudio o muerte por cualquier causa(SSP2);Tasa respuesta objetiva(TRO) según RECISTv1.1e irRECIST;Tasa respuesta anatomopatológica completa(RaC) en pacientes sometidas a cirugía citorreductora intermedia(CCI);Duración respuesta (DR) según criterios RECISTv1.1 e irRECIST;Índice control enfermedad(ICE) según RECISTv1.1eirRECIST;Supervivencia sin progresión de mantenimiento(SSPM) según RECISTv1.1 e irRECIST.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fecha de la primera documentación de progresión o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión, lo que suceda primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1Fecha la de primera documentación de progresión o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión documentada,lo que suceda primero;2Fecha de la muerte;3Visitas del studio,incluyendo seguimiento;4Fecha del primer tratamiento siguiente;5Fecha del segundo tratamiento siguiente;6Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera fecha de evaluación de la progresión con el siguiente tratamiento antineoplásico posterior al tratamiento del estudio o la muerte por cualquier causa;7Fin del studio;8Fin del setudio;9Primera documentación de progresión o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión,lo que suceda primero;10Fin del estudio;11Fecha de la primera documentación de progresión o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión,lo que suceda primero.

JUSTIFICACION Este estudio, que se llevará a cabo en varios países de todo el mundo, contará con 912 participantes como máximo.
TSR-042 es un producto experimental que pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de PD-1 que utilizan su sistema inmunitario para tratar el cáncer (inmunoterapia). Se administra a través de una infusión intravenosa (i. v.).
Niraparib pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de la PARP que evitan el crecimiento de las células cancerosas. Se trata de una pastilla que se toma por vía oral. En este estudio, el uso de niraparib es experimental porque todavía no está aprobado para su uso en el tratamiento de primera línea (inicial) del cáncer de ovario.
Este estudio consta de dos períodos de tratamiento: el primero es el período de tratamiento con quimioterapia y el segundo es el período de tratamiento de mantenimiento. El primer ciclo de quimioterapia será el mismo para todas las pacientes: paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab (práctica clínica habitual). Antes del segundo ciclo de quimioterapia, un ordenador la asignará aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento.
Este es un estudio con doble enmascaramiento, lo que significa que ni el médico ni la paciente sabrán qué tratamiento recibirá. Tendrá una probabilidad del 25 % (1 de 4) de ser asignada al grupo 1 de tratamiento, del 25 % (1 de 4) de ser asignada al grupo 2 y del 50 % (2 de 4) de ser asignada al grupo 3. Este estudio cuenta con un placebo i. v. de TSR-042 y un placebo por vía oral de niraparib.
Un placebo no contiene ningún fármaco activo y tiene el aspecto de una pastilla de azúcar o de agua. El médico del estudio podrá averiguar su asignación de tratamiento, si dicha información es necesaria en caso de urgencia o si es necesaria para la planificación del tratamiento futuro.
Durante estudio recibirá TSR-042/placebo y niraparib/placebo. Cuando finalice su participación en el estudio, dejará de recibir los medicamentos del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 960.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/10/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/10/2018. FECHA DICTAMEN 15/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 07/01/2019. FECHA INICIO REAL 11/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/10/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TESARO, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 1000 Winter Street, Suite 3300 MA 02451 Waltham. PERSONA DE CONTACTO TESARO, Inc. - Global Regulatory. TELÉFONO +1 781 2572390. FAX +1 978 5138343. FINANCIADOR TESARO, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 10: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

CENTRO 11: HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE SONSOLES

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) monoclonal antibody, IgG4

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO TSR-042. DETALLE Treatment may continue for up to 3 years or until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, investigator's decision, or death. PRINCIPIOS ACTIVOS Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) monoclonal antibody, IgG4. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: NIRAPARIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Zejula. NOMBRE CIENTÍFICO Niraparib. DETALLE Treatment may continue for up to 3 years or until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, investigator's decision, or death. PRINCIPIOS ACTIVOS NIRAPARIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC L01XX54 - NIRAPARIB.

Fuente de datos: REEC.