Un estudio para determinar la seguridad y eficacia de la combinación de durvalumab y daratumumab (D2) para tratar mieloma múltiple recidivante y resistente.

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001209-17.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio para determinar la seguridad y eficacia de la combinación de durvalumab y daratumumab (D2) para tratar mieloma múltiple recidivante y resistente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ¿Estudio de fase II multicéntrico abierto para determinar la seguridad y la eficacia de la combinación de durvalumab (DURVA) y daratumumab (DARA) (D2) en sujetos con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento (MMRR) (FUSION MM-003)¿.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de médula ósea recurrente o que ya no responde al tratamiento actual.

INDICACIÓN CIENTÍFICA mieloma múltiple recidivante y resistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto debe haber recibido al menos 3 pautas posológicas previas para el mieloma con un IP y un inmunomodulador o debe presentar doble resistencia a un IP y a un inmunomodulador.
¿ La inducción, los trasplantes de médula ósea con o sin tratamiento de mantenimiento se consideran una pauta posológica.
¿ Se define como resistente al tratamiento aquella enfermedad que no responde al tratamiento o que progresa en los 60 días siguientes al último tratamiento. La enfermedad que no responde se define como, o bien la imposibilidad de conseguir una respuesta mínima o bien el desarrollo de progresión de la enfermedad durante el tratamiento.
¿ En el caso de los sujetos que hayan recibido más de 1 pauta posológica con un IP, su enfermedad debe ser resistente a la pauta posológica con IP más reciente.
¿ En el caso de los sujetos que hayan recibido más de 1 pauta posológica con un inmunomodulador, su enfermedad debe ser resistente a la pauta posológica con inmunomodulador más reciente.
2. El sujeto debe presentar enfermedad cuantificable definida como:
a. Proteína M (electroforesis de proteínas en suero o en orina [EFPs o EFPo]: EFPs ¿ 0,5 g/dl o EFPo ¿ 200 mg/24 horas) y/o
b. MM de cadena ligera sin enfermedad evaluable en suero o en orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina en suero ¿ 10 mg/dl y proporción anómala de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina ¿ ¿ en suero
3. El sujeto consiguió una respuesta (RM o mejor) al menos a 1 pauta posológica previa de tratamiento.
4. El sujeto tiene indicios de PE estando en tratamiento o en los 60 días previos a la pauta posológica previa más reciente.
5. El sujeto ha recibido un alquilante en monoterapia o en combinación con otro tratamiento para el mieloma.
6. El sujeto tiene una puntuación de 2 o menos del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
7. Las toxicidades del sujeto que se han provocado por un tratamiento anterior (incluida la neuropatía periférica) se han resuelto o estabilizado en ¿ grado 1.
8. El sujeto tiene al menos 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
9. El sujeto debe comprender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de que se realice cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
11. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben:
a. Presenta 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar con el tratamiento del estudio. Debe aceptar someterse a pruebas de embarazo de forma regular durante el transcurso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica aunque la paciente practique una abstinencia total del contacto heterosexual.
b. Debe practicar bien una abstinencia total del contacto heterosexual (que se debe revisar de forma mensual y documentarse en los originales) o bien aceptar el uso y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción, 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 90 días tras la suspensión definitiva del tratamiento del estudio.
c. Abstenerse de donar óvulos como mínimo durante los 90 días posteriores a la dosis final de DURVA o de DARA, lo que suceda más tarde.
12. Los sujetos hombres deben:
a. Bien practicar la abstinencia total2 (que se debe revisar de forma mensual) o bien aceptar el uso de preservativo durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o en edad fértil mientras participe en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 90 días tras la suspensión definitiva del tratamiento del estudio, aunque se haya sometido con éxito a una vasectomía.
b. Abstenerse de donar semen como mínimo durante los 90 días posteriores a la dosis final de DURVA o de DARA, lo que suceda más tarde.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.El sujeto tuvo exposición previa a anticuerpos contra CTLA-4, anticuerpos contra PD-1, Acm contra PD-L1, tratamientos celulares (p. ej., tratamiento CAR con linfocitos T) o vacunas contra el cáncer. 2.El sujeto recibió previamente DARA u otros anti-CD38.3.El sujeto recibió alguno de los siguientes tratamientos 14 días previos al tratamiento: a.Plasmaféresis b.Cirugía mayor c.Radioterapia, aparte del tratamiento local para las lesiones óseas asociadas al mieloma.c.Uso de cualquier farmacoterapia sistémica para el mieloma 4.El sujeto ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal durante las 5 semividas previas al tratamiento del estudio.5.El sujeto ha usado algún producto en investigación durante los 28 días o 5 semividas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.6.El sujeto está recibiendo simultáneamente quimioterapia o algún tratamiento biológico u hormonal para el cáncer.7.Antecedentes de trasplante de órganos o de alotrasplante de células madre hematopoyéticas.8.El sujeto ha recibido un ATCM en las 12 semanas anteriores a la fecha de la aleatorización.9.El sujeto tiene cualquiera de las siguientes anomalías analíticas: a.RAN < 1000/µl.b.Recuento de plaquetas: < 75 000/µl.c.Hemoglobina < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l) (no se permite transfundir).d.(AcCr) < 45 ml/min.e.Calcio sérico corregido > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l).f. (AST) sérica o (ALT) sérica > 2,5 ×LSN.g.Bilirrubina sérica total > 1,5 ×LSN o > 3,0 mg/dl en los sujetos con síndrome de Gilbert documentado. 10.El sujeto tiene muestras clínicas de leucostasis del (SNC) o pulmonar, de coagulación intravascular diseminada o de MM en el SNC.11.El sujeto tiene (EPOC)conocida, con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo(VEF1)del 50 % del valor normal previsto.12.El sujeto tiene asma conocida persistente moderada o intensa durante los 2 años anteriores (véase el apéndice F) o asma incontrolada de cualquier clase.13.El sujeto tiene leucemia plasmocítica, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS o amiloidosis.14.El sujeto tiene MM no secretor.15.El sujeto tiene alergia o hipersensibilidad conocida a alguna de las formulaciones de los fármacos del estudio.16.El sujeto tiene trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados activos o previos en los 3 años previos al tratamiento. Excepciones a este criterio:a.Sujetos con vitiligo o alopecia.b.Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., tras sufrir síndrome de Hashimoto) estable con tratamiento restitutivo hormonal.c.Psoriasis que no necesite tratamiento sistémico. 17.El sujeto tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria.18.El sujeto da un resultado positivo para (VIH), hepatitis B crónica o activa, o hepatitis A o C activa.19.El sujeto ha recibido vacunación con agentes vivos atenuados en los 30 días anteriores a empezar DURVA.20.El sujeto está usando o usó inmunodepresores en los 14 días previos a la 1ª dosis del tratamiento del estudio. Excepciones a este criterio:a.Corticosteroides intranasales, inhalados o en inyección local.b.Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.c.Corticoides como medicación previa para las reacciones de hipersensibilidad.21.El sujeto tiene cualquiera de las siguientes afecciones:a.Hallazgos anómalos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG) en la selección.b.Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV según la Asociación del Corazón de Nueva York [New York Heart Association])c.Infarto de miocardio en los 12 meses previos al tratamiento.d.Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la variante de angina de pecho de Prinzmetal.22.El sujeto tiene antecedentes de neoplasias malignas aparte del MM, salvo que haya permanecido exento de enfermedad durante ¿ 5 años, con excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:a.Carcinoma basocelular de la piel.b.Carcinoma epidermoide de la piel.c.Carcinoma in situ de cuello uterino.d.Carcinoma in situ de mama.e.Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata o cáncer de próstata curable.23.La paciente es una mujer embarazada, en periodo de lactancia o que pretende quedarse embarazada durante su participación en el estudio.24.El sujeto tiene cualquier afección médica, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica importante que pueda impedir su participación en el estudio.25.El sujeto tiene cualquier afección, incluida la presencia de anomalías analíticas, que le expone a un riesgo inaceptable si participa en el estudio.26.El sujeto tiene cualquier afección que interfiere en la capacidad para interpretar los datos del estudio.27.El sujeto tiene antecedentes de anafilaxia o de hipersensibilidad a talidomida, LEN, POM o dex.28.El sujeto tiene antecedentes de erupción ¿ grado 3 durante un tratamiento previo con talidomida, LEN o POM.29.El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospecha de hipersensibilidad a los excipientes que contiene la formulación de POM o dex.30.El sujeto es fumador en ese momento.

VARIABLES PRINCIPALES - Tasa de respuesta global (TRG): Respuesta tumoral, incluida la progresión de la enfermedad (PE) según los criterios uniformes de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG).
- Seguridad: Tipo, frecuencia, gravedad e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y relación de los AA con el tratamiento del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS - Tiempo hasta la respuesta (ThR): Tiempo desde la inscripción hasta la primera documentación de la respuesta (respuesta parcial [RP] o superior).
- Duración de la respuesta (DdR): Tiempo desde la primera documentación de respuesta (RP o superior) hasta la primera documentación de PE
- Supervivencia sin progresión (SSP): Tiempo desde la inscripción hasta la primera documentación de PE o muerte por cualquier causa durante el estudio, lo que ocurra antes
- Parámetros de FC: Parámetros FC habituales en suero/plasma de DURVA y DARA, como la concentración máxima observada (Cmáx), el área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), la semivida de eliminación terminal (t1/2), el aclaramiento (Cl/F) y el volumen de distribución (Vz/F).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la seguridad y la eficacia de DURVA y DARA en sujetos con MMRR.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar medidas adicionales de eficacia (tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, supervivencia sin progresión) de D2 en sujetos con MMRR
Evaluar la farmacocinética (FC) de DURVA y DARA en sujetos con MMRR.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La respuesta tumoral, incluida la PE, la evaluarán los investigadores mediante los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG).
La TRG se calculará como el porcentaje de pacientes con respuesta (número de sujetos con al menos una RP, dividido por el número de sujetos de la población EvE). Se pondrá en tablas la TRG junto con las proporciones de cada categoría de respuesta con base en los criterios del IMWG. Se facilitarán el intervalo de confianza del 95 % de la TRG de D2 de todos los sujetos tratados con DRF2 y un intervalo de confianza del 80 % de la TRG de la cohorte exploratoria PD3.
AA: En la selección y de forma continua , hasta 90 días después de la última dosis de DURVA o DARA lo que suceda más tarde.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Suj inscritos etapa 1 fase II participarán en muestras FC durvalumab en puntos:D2C1: pre dosis(-30 a -5 min de dosis)y final de infusión(FdI)(+5 minutos),D8C1:144 horas post dosis del D2C1(± 1 hora),D15C1: 312 horas post dosis del D2C1 (± 1 hora),D22C1:480 horas post dosis del D2C1 (± 1 hora)Se obtendrán otras muestras FC durvalumab coincidentes con inmunogenia pre dosis D1C2, D1C4, D1C6, D1C10 y D1C14. Todos suj inscritos en etapa 1 fase II participarán en muestras FC daratumumab en puntos:D1C1: pre dosis(-30 a -5 min de dosis) y en FdI (+5 min),D8C1: pre dosis(-30 a -5 min antes de dosis)y en FdI(+5 min),D15C1: pre dosis(-30 a -5 min antes de dosis)y en FdI(+5 min)D22C1: pre dosis(-30 a -5 min pre dosis)y en FdI(+5 min),FdT,28 días post FdT,90 días post última dosis de DARA o DURVA.

JUSTIFICACION El principal objetivo de este estudio es determinar la seguridad y eficacia de la combinación de durvalumab (DURVA) y daratumumab (DARA) (D2) en pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento. El estudio consta de una fase previa para evaluar la seguridad de la dosis de D2 propuesta (DURVA 1500 mg y DARA 16 mg/kg), seguida por una parte de fase II con el diseño de Simon en 2 etapas para determinar la eficacia y la seguridad de D2. Además, en función de los datos recopilados durante el estudio, podría llevarse a cabo una parte exploratoria para determinar la eficacia y seguridad de la combinación de D2 con pomalidomida y dexametasona (PD3) en pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento.
En este estudio participarán, aproximadamente, 144 pacientes de todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 144.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/08/2016. FECHA DICTAMEN 25/08/2016. FECHA INICIO REAL 17/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR rue des Moulins 4 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +1 888 260 1599. FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL DE CABUEÑES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE CABUEÑES. LOCALIDAD CENTRO Gijón. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE The IV infusion for subjects will be approximately 1 hour in duration at the assigned dose level (1500 or 750 mg) on Day 1 or 2 of each 28-days Treatment Cycle until unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethason-ratiopharm 4 mg tablets. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE On Days 1, 8, 15, and 22 of a 28-days of each treatment of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: DARATUMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO daratumumab. CÓDIGO JNJ-54767414. DETALLE At the assigned dose level (16 mg/kg or 8 mg/kg) for Cycles 1 to 2 on Day 1, 8, 15, 22, Cycle 3 to 6 on Days 1 and 15, then on Day 1 for Cycle 7 onward of each 28-days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone tablets BP 2 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE On Days 1, 8, 15, and 22 of a 28-days of each treatment of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone CF 20 mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE On DARA dosing days 20 mg for pre-treatment (before the DARA infusion). PRINCIPIOS ACTIVOS dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: POMALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid 1 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Pomalidomide. CÓDIGO CC-4047. DETALLE Pomalidomide will be dosed at 4 mg/day on Days 1 to 21 of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS POMALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 7: POMALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid 2 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Pomalidomide. CÓDIGO CC-4047. DETALLE Pomalidomide will be dosed at 4 mg/day on Days 1 to 21 of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS POMALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 8: POMALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid 3 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Pomalidomide. CÓDIGO CC-4047. DETALLE Pomalidomide will be dosed at 4 mg/day on Days 1 to 21 of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS POMALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 9: POMALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Imnovid 4 mg hard capsules. NOMBRE CIENTÍFICO Pomalidomide. CÓDIGO CC-4047. DETALLE Pomalidomide will be dosed at 4 mg/day on Days 1 to 21 of each 28-Days Treatment Cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS POMALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.