Estudio de fase 1/2, multicéntrico, abierto para determinar la dosis recomendada y la pauta posológica de durvalumab (MEDI4736) en combinación con lenalidomida (LEN), con o sin dexametasona (dex) en sujetos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND).

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004831-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para determinar la dosis recomendada de durvalumab en combinación con lenalidomida con o sin dexametasona en sujetos con cancer de médula ósea de nuevo diagnóstico.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1/2, multicéntrico, abierto para determinar la dosis recomendada y la pauta posológica de durvalumab (MEDI4736) en combinación con lenalidomida (LEN), con o sin dexametasona (dex) en sujetos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El sujeto tiene ? 18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. El paciente debe entender y firmar de forma voluntaria un FCI antes de que se realice cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir el esquema de visitas del estudio y cualquier otro requisito del protocolo.

4. El paciente presenta un diagnóstico documentado con MM sintomático sin tratamiento previo (para la cohorte C, se permite la terapia de inducción y consolidación junto con el primer TASPE), conforme a lo definido en el protocolo

5. Estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2

6. Las mujeres con capacidad de gestación (MCG ) deben:
a. Presentar 2 pruebas de embarazo con resultado negativo, según lo verificado por el investigador antes del inicio del tratamiento del estudio. La paciente debe aceptar someterse a la prueba de embarazo durante el transcurso del estudio y tras el final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si la paciente practica abstinencia real del contacto heterosexual.
b. Practicar la abstinencia real del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse con fuentes originales) o aceptar usar, y ser capaz de cumplir, métodos anticonceptivos eficaces sin interrupción, 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, durante el mismo (incluidas las interrupciones de la dosis) y en los 90 días después de la suspensión del tratamiento del estudio.
c. Abstenerse de realizar donación de óvulos y de sangre durante los 90 días posteriores a la administración de la última dosis de durvalumab.

7. Los sujetos varones deben:
a. Practicar la abstinencia real (que debe revisarse mensualmente) y aceptar usar un preservativo durante el contacto sexual con una mujer embarazada o con una MEF mientras esté participando en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante, al menos, 90 días después de la suspensión del tratamiento del estudio, incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.
b. Abstenerse de donar semen y sangre durante, al menos, 90 días después de recibir la última dosis de durvalumab.

8. Los sujetos de la cohorte A no deben ser elegibles para trasplante (NET) y es preciso que cumplan, al menos, uno de los siguientes factores de riesgo:
a. Hallazgos de anomalías citogenéticas en clon de mieloma maligno con t(4; 14); y/o del(17p); y/o reordenación de 1q; y/o t(14:16); o
b. Estadio III según ISS o
c. LDH en suero > 2 x LSN

9. Los sujetos de la cohorte B deben tener ? 65 años de edad en el momento de la firma del formulario del consentimiento informado (FCI) y no ser elegibles para trasplante (NET); se excluyen los pacientes que cumplen los criterios de la cohorte A

10. Los sujetos de la cohorte C deben haberse sometido a trasplante autólogo de células madre (TACM) para MMND y cumplir los siguientes criterios:
a. Presentar una respuesta posterior al trasplante que sea RP o mejor en el momento de la inclusión en el estudio;
b. Disponer de uno de los siguientes factores de alto riesgo en el momento de MMND;
? Hallazgos de anomalías citogenéticas en clon de mieloma maligno con t(4; 14); y/o del(17p); y/o reordenación de 1q; y/o t(14; 16); o
? Estadio III según ISS o
? LDH en suero > 2 x LSN;
c. Enfermedad mínima residual (EMR) Positiva(se define como más de 1 célula maligna en 105 células) estimada mediante el análisis de la SNG de una muestra de AMO con ClonoSIGHT?) en el momento de la inclusión en este estudio; muestra de AMO obtenida en el momento del diagnóstico de mieloma múltiple, antes de la terapia de inducción disponible para la evaluación de la EMR central mediante análisis de SNG con ClonoSIGHT?.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Administración previa de un tratamiento antimieloma (no incluye radioterapia, bisfosfonatos o un único ciclo corto de corticoesteroides [es decir, menor que o igual al equivalente de 40 mg/día de dexametasona durante 4 días; dicho ciclo corto de corticoesteroides no debe haberse administrado en los 14 díasprevios al Ciclo 1 Día 1], para la cohorte C, se permiten el tratamiento de inducción y consolidación junto con el primer TACM)
2. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.000/µl
b.Número de plaquetas no transfundidas < 75.000 células/ µl
c.Aspartato aminotransferasa en suero/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT/AST) o alanina aminotransferasa (SGPT/ALT) > 3,0 × límite superior del valor normal (LSN)
d.Bilirrubina total en suero > 1,5 × LSN o > 3,0 mg/dl para los sujetos con síndrome de Gilbert documentado
e.Calcio corregido en suero >13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
3. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal
4. Cualquier afección médica grave que pone al sujeto en riesgo inaceptable si participa en el estudio. Ejemplos de dicha condición médica son, aunque no se limitan a, pacientes con cardiopatía inestable, que se define por: acontecimientos cardiacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses, insuficiencia cardiaca de clase III-IV según NYHA (New York Heart Association), hipertensión o fibrilación auricular no controlada; sujetos con afecciones que requieren la administración crónica de corticoesteroides o un tratamiento inmunosupresor, como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, que es probable que precisen una terapia inmunosupresora o con corticoesteroides adicional al tratamiento del estudio
5. Neuropatía periférica de grado ? 2
6. Amiloidosis AL primaria (cadena ligera de inmunoglobulina) y mieloma con complicaciones por amiloidosis
7. Antecedentes de neoplasias malignas, diferentes de MM, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ? 5 años a excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:
a.Carcinoma cutáneo de células basales
b.Carcinoma cutáneo de células escamosas
c.Carcinoma in situ de cuello uterino
d.Carcinoma in situ de mama
e.Hallazgo histológico accidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios, metástasis]) o cáncer de próstata curable
8. El sujeto presenta un resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); hepatitis B crónica o activa o hepatitis A o C activa
9. El paciente se ha sometido a exposición previa a inmunoterapia, que incluye, pero no se limita a, inhibidor o anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4, tratamientos celulares o vacunas contra el cáncer
10. El sujeto tiene antecedentes de trasplante orgánico o alogénico de progenitores hematopoyéticos
11. El paciente ha presentado una evidencia clínica de leucostasis del sistema nervioso central (SNC) o leucostasis pulmonar, coagulación intravascular diseminada, mieloma múltiple del SNC o leucemia celular plasmática
12. Conocimiento o sospecha de hipersensibilidad a los excipientes de la formulación de durvalumab, lenalidomida o dexametasona
13. Cirugía mayor (según la definición del investigador) en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
14. Recepción de un tratamiento previo (por cualquier motivo) con un anticuerpo monoclonal en las 5 semividas del inicio del tratamiento del estudio
15. Uso de cualquier agente en investigación en los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) del inicio del tratamiento del estudio
16. Uso actual o previo de una terapia inmunosupresora en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las excepciones se describen en el protocolo
17. Trastornos inflamatorios o autoinmunitarios en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Las excepciones se describen en el protocolo
18. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria
19. El paciente presenta incidencia de enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de LEN
20. Recepción de vacunas vivas atenuadas en los 30 días anteriores a la primera dosis de durvalumab
21. El sujeto es incapaz o no está dispuesto a someterse a profilaxis para el tromboembolismo requerida por protocolo (para la cohorte C, esto solo se aplica a pacientes con antecedentes de TEV)
22. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que planean quedarse embarazadas durante su participación en el estudio
23. Cualquier afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que evita que el sujeto participe en el estudio
24. Cualquier afección, incluyendo la presencia de anomalías de laboratorio, que pone al paciente en un riesgo inaceptable si fuera a participar en el estudio
25. Cualquier afección que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Revisión de seguridad (incluyendo toxicidades limitantes de la dosis [TLDs]), y si aplica, FC/FD y/o biomarcadores, y/o los datos preliminares de eficacia por parte del equipo de revisión de la dosis (ERD).

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad - Tipo, frecuencia, severidad y gravedad de los acontecimientos adversos (AEs) (incluidos las segundas neoplasias malignas primarias), y la relación de los AEs con el tratamiento del estudio
Tasa global de respuesta (ORR) (para las cohortes A y B) - La respuesta del tumor, incluyendo la enfermedad progresiva, en base a las evaluaciones del investigador de acuerdo con los Criterios de Respuesta Uniforme del International Myeloma Working Group (IMWG)
Tasa de respuesta de Mejora (RIR) (para la cohorte C) - Respuesta mejorada de la evaluación en el ciclo 1 Día 1 (C1D1); (se utilizara la medición de enfermedades de trasplante pre-autólogo de células madre [ASCT] como base de referencia para evaluación de la respuesta)
Tiempo de respuesta (TTR) (para las cohortes A y B) - Tiempo de C1D1 hasta la primera documentación de la respuesta
Duración de la respuesta (DOR) (para las cohortes A y B) - Tiempo desde la primera respuesta (respuesta parcial [PR] o mejor) a la primera documentación de progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, basado en las evaluaciones del investigador de acuerdo con los Criterios de Respuesta Uniforme del IMWG
Farmacocinética - Parámetros FC típicos en suero/plasma para durvalumab y lenalidomida, tales como la concentración máxima observada (Cmax), área bajo curva de concentración-tiempo (AUC), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), la vida media de eliminación terminal (t1 / 2 ), el aclaramiento (CL / F), y el volumen de distribución (Vz / F)
Inmunogenicidad - Frecuencia de desarrollo de anticuerpos anti-drogas y neutralización
Supervivencia libre de progresión (SLP) - Tiempo de C1D1 a la primera documentación de progresión de la enfermedad (en base a las evaluaciones del investigador de acuerdo con los Criterios de Respuesta Uniforme IMWG) o muerte por cualquier causa durante el estudio, lo que ocurra antes
La Supervivencia Global (SG) - Tiempo de C1D1 hasta la muerte por cualquier causa.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis recomendada de durvalumab en combinación con LEN con o sin dex en sujetos con MMND.

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de durvalumab en combinación con LEN con o sin dex en sujetos con MMND.
-Evaluar la farmacocinética de durvalumab y LEN con o sin dex en sujetos con MMND.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Seguridad: 28 (+3) días después de la visita Final de Tratamiento y 90 (+3) días después de la última dosis de durvalumab
Eficacia: Día 1 de cada ciclo, y al Final del Tratamiento
Puntos de tiempo muestreo FC:
- C1D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis), final de la infusión (FDI) (± 5 minutos), 4 horas (± 1 hora), 168 horas (C1D8) (± 2 horas), 336 horas (C1D15) (± 2 horas) y 504 horas (C1D22) (± 2 horas) después de la administración de durvalumab
- C2D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis), FDI (± 5 minutos), 4 horas (± 1 hora), y 336 horas (C2D15) (± 2 horas) después de la administración de durvalumab
- C4D1, C6D1, C10D1 y C14D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis)
biomarcadores se evaluarán en diferentes momentos, según corresponda.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguridad: 28 (+3) días después de la visita Final de Tratamiento y 90 (+3) días después de la última dosis de durvalumab
Eficacia: Día 1 de cada ciclo, y al final del tratamiento
Puntos tiempo muestreo FC:
- C1D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis), final de la infusión (FDI) (± 5 minutos), 4 horas (± 1 hora), 168 horas (C1D8) (± 2 horas), 336 horas (C1D15) (± 2 horas) y 504 horas (C1D22) (± 2 horas) después de la administración de durvalumab
- C2D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis), FDI (± 5 minutos), 4 horas (± 1 hora), y 336 horas (C2D15) (± 2 horas) después de la administración de durvalumab
- C4D1, C6D1, C10D1 y C14D1: preinfusión (-30 a -5 minutos antes de la dosis)
Los biomarcadores serán evaluados en diferentes momentos, según corresponda.

JUSTIFICACION El estudio MEDI4736-MM-002 de fase I/II se lleva a cabo con pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (MMRD). Durante el tratamiento del estudio, se evaluarán la seguridad y la eficacia del fármaco del estudio, durvalumab (1500 mg y/o 750 mg), en combinación con lenalidomida (LEN) con y sin dexametasona (DEX). También se analizarán la farmacocinética de estas politerapias, la enfermedad mínima residual (EMR) y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Habrá 3 cohortes de tratamiento: la cohorte A, integrada por sujetos con MMRD en situación de alto riesgo y no aptos para el trasplante la cohorte B, integrada por sujetos and#8804 65 años con MMRD y TNE cuya situación no sea de alto riesgo la cohorte C, integrada por sujetos con MMRD y en situación de alto riesgo posterior al trasplante. Todos los sujetos en estas 3 cohortes continuarán recibiendo el tratamiento del estudio hasta que se observe PE o toxicidad inaceptable.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 138.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene International II Sàrl. DOMICILIO PROMOTOR Rue du Pré-Jorat 14 2108 Couvet. PERSONA DE CONTACTO ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO +34 91 4229000. FAX +1 913 266 0394. FINANCIADOR Celgene International II Sàrl. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid. DETALLE On Days 1 to 21 of each 28-day treatment cycle. Subjects will continue study treatment until progressive disease or unacceptable toxicity occurs. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 2: dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethason-ratiopharm 4 mg tablets. DETALLE On Days 1, 8, 15, and 22 of a 28-day cycle for Cohort A and Cohort B (for up to 12
cycles). PRINCIPIOS ACTIVOS dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 3: dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone tablets BP 2 mg. DETALLE On Days 1, 8, 15, and 22 of a 28-day cycle for Cohort A and Cohort B (for up to 12
cycles). PRINCIPIOS ACTIVOS dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 4: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE The IV infusion for subjects will be approximately 1 hour in duration on Day 1 of a 28 day cycle. Subjects will continue study treatment until progressive disease or unacceptable toxicity occurs. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.