ESTUDIO PROSPECTIVO ABIERTO DEL ANDEXANET ALFA EN PACIENTES TRATADOS CON UN INHIBIDOR DE FACTOR XA QUE PRESENTAN UNA HEMORRAGIA MAYOR AGUDA (ANNEXA-4).

Fecha: 2016-02. Area: No especificada.

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001785-26.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio para confirmar que andexanet alfa ayuda a cesar sangrados graves/que amenaza la vida en pacientes tomando un tipo de anticoagulantes llamados inhibidores del factor Xa.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA No especificada.

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO PROSPECTIVO ABIERTO DEL ANDEXANET ALFA EN PACIENTES TRATADOS CON UN INHIBIDOR DE FACTOR XA QUE PRESENTAN UNA HEMORRAGIA MAYOR AGUDA (ANNEXA-4).

INDICACIÓN PÚBLICA Complicaciones de sangrado graves en pacientes que han tomado la medicina anticoagulante conocido como un inhibidor del factor Xa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sangrado no controlada en pacientes que han tomado un inhibidor directo del factor Xa (nuevos anticoagulantes orales) o un inhibidor del factor Xa indirecta (heparinas de bajo peso molecular).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) O bien el paciente o bien quien le represente respecto a la actuación médica, ha sido adecuadamente informado acerca de la naturaleza y los riesgos del estudio y ha dado su consentimiento informado por escrito antes de que se realice el examen de selección inicial;
2) El paciente debe tener como mínimo 18 años de edad en el momento de realizar el examen de selección inicial;
3) El paciente debe presentar un episodio de hemorragia mayor aguda manifiesto que requiera con urgencia una reversión de la anticoagulación;
La hemorragia mayor aguda que requiere con urgencia una reversión de la anticoagulación se define al menos por UNA de las siguientes características:
? Hemorragia aguda manifiesta que puede poner en peligro la vida, p. ej., con signos o síntomas de compromiso hemodinámico, como hipotensión importante, mala perfusión cutánea, confusión mental, diuresis baja que no se pueden explicar de otro modo;
? Hemorragia aguda manifiesta asociada a una caída del nivel de hemoglobina en ? 2 g/dL O BIEN una Hb ? 8 g/dL si no se dispone de ningún valor basal de la Hb O BIEN en opinión del investigador la hemoglobina del paciente disminuirá hasta un valor ? 8 g/dL con la reanimación;
? Hemorragia sintomática aguda en una zona u órgano críticos, como el sangrado retroperitoneal, intraarticular o pericárdico, intracraneal, o intramuscular con síndrome compartimental.
4) En el paciente en el que la hemorragia es intracraneal, debe haber una TC o RM craneal que muestre una hemorragia intracraneal
Nota. Los pacientes con una hemorragia en una localización no intracraneal no requieren una TC o RM craneal;
5) El paciente ha recibido o se cree que ha recibido uno de los siguientes compuestos en las 18 horas anteriores a la administración de andexanet: apixabán, rivaroxabán, edoxabán o enoxaparina (dosis de enoxaparina ? 1 mg/g/día).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) El paciente está programado para intervención quirúrgica en menos de 12 horas, con la excepción de intervenciones/procedimientos mínimamente invasivos (p. ej., endoscopia, broncoscopia, vías centrales, trepanación (véanse más ejemplos en el Apéndice F);
2) Paciente con HIC que tiene cualquiera de lo siguiente:
- Puntuación del coma de Glasgow < 7
- Volumen estimado del hematoma intracraneal > 60 mL según evaluación con TC o RM
3) El paciente tiene una supervivencia prevista de menos de un mes;
4) El paciente tiene antecedentes recientes (en las 2 semanas previas) de un episodio trombótico (ET) diagnosticado, como los siguientes: infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada (CID), accidente vascular cerebral, accidente isquémico transitorio, hospitalización por angina de pecho inestable o enfermedad vascular periférica grave en un plazo de 2 semanas antes del examen de selección inicial (véase en el Apéndice D el algoritmo de puntuación de la CID);
5) El paciente presenta una sepsis o un shock séptico en el momento del examen de selección inicial (véase la definición en el Apéndice E);
6) La paciente está embarazada o en periodo de lactancia;
7) El paciente ha recibido alguno de los siguientes fármacos o hemoderivados en el plazo de 7 días o en la Selección:
- Antagonista de la vitamina K (p. ej., warfarina)
- Dabigatrán
- Productos de concentrado de complejo de protrombina (PCC) (p. ej., Kcentra®) o factor VIIa recombinante (rfVIIa) (p. ej., NovoSeven®)
- Sangre entera, fracciones plasmáticas
Nota: La administración de plaquetas o de concentrado de hematíes (PRBC) no es un criterio de exclusión;
8) El paciente ha recibido tratamiento con un fármaco en investigación ?30 días antes del examen de selección inicial;
9) Se prevé la administración de PCC, plasma fresco congelado (FFP) o rfVIIa desde la Selección hasta 12 horas después del final de la infusión de andexanet.

VARIABLES PRINCIPALES Las dos variables principales son: 1) El porcentaje de cambio respecto al valor basal (pre-tratamiento con andexanet) en contra fXa actividad al nadir del período de evaluación (en el que el periodo de evaluación empieza 5 minutos siguientes al final del bolo andexanet y termina justo antes de la final de la infusión andexanet). Y 2) El logro de la eficacia hemostática de detener un sangrado importante en curso a las 12 horas desde el final de la infusión de andexanet, calificado por el CAE independiente como excelente o buena. Eficacia hemostática será determinado por el CAE independiente como excelente, buena o mala/ninguno, sobre la base de las definiciones previamente especificados. Estas tres categorías se reducirán a dos categorías para el análisis (excelente/buena vs. pobres/ninguno).

VARIABLES SECUNDARIAS Variables secundarias: El objetivo de eficacia secundaria es evaluar la relación entre las dos variables de eficacia primaria. No se define otra variable de eficacia adicional para apoyar el objetivo de eficacia secundaria. Variables exploratorias: -El logro de la eficacia hemostática para visibles y no visibles musculoesqueléticas sangrados en 1 hora y en 4 horas después del final de la infusión andexanet. -Para Pacientes que reciben apixaban, edoxabán o rivaroxaban, evaluación de la disminución de la fracción libre del inhibidor de FXa después de la administración andexanet. -El Número de pacientes que reciben una o más transfusiones de eritrocitos desde el inicio del bolo andexanet a través de 12 horas después del final de la infusión andexanet. -El Número de unidades de glóbulos rojos transfundidos por paciente desde el inicio del bolo andexanet a través de 12 horas después del final de la infusión andexanet. -El Uso de no-estudio-prescrito productos sanguíneos y/o agentes hemostáticos. -La Aparición de mortalidad por cualquier causa hasta el Día 30. Medidas de seguridad: estado de supervivencia, EAs, signos vitales, y mediciones de laboratorio clínico -Centralmente-adjudicado eventos adversos emergentes del tratamiento -Anticuerpos a andexanet, FX y fXa.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la disminución de la actividad anti-fXa después del tratamiento con andexanet
Se considerará que el estudio ha alcanzado su primer objetivo principal de eficacia si se produce una disminución porcentual estadísticamente significativa (p < 0,05) de la actividad anti-fXa entre el valor de la situación basal previo al tratamiento y el valor mínimo del periodo de evaluación (tomando como periodo de evaluación el que se inicia 5 minutos después del final de la administración del bolo de andexanet y termina justo antes del final de la infusión de andexanet)
? Evaluar la eficacia hemostática del andexanet en pacientes en tratamiento con un inhibidor de fXa que presentan una hemorragia mayor aguda y una reducción de la actividad de fXa
Se considerará que el estudio ha alcanzado su objetivo principal de eficacia si el porcentaje de pacientes con una hemostasia buena o excelente (según la validación realizada por el CVV independiente) es significativamente superior al 50 % (p < 0,05.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivo secundario de eficacia:
? Evaluar la relación existente entre la disminución de la actividad anti-fXa y la consecución de una eficacia hemostática en pacientes tratados con un inhibidor de fXa que presentan una hemorragia mayor aguda y una reducción de la actividad de fXa.
? Objetivos exploratorios:
? En los pacientes tratados con apixabán o rivaroxabán, evaluar la disminución de la fracción libre del inhibidor de fXa después del tratamiento con andexanet
? Evaluar el uso de transfusiones de hematíes
? Evaluar el uso de otros productos hemoderivados y productos hemostáticos
? Objetivos de seguridad
? Evaluar la seguridad global del andexanet, incluidos los ET validados y los anticuerpos dirigidos contra el fX, el fXa y el andexanet
? Evaluar la mortalidad por cualquier causa a los 30 días.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Pacientes reciben andexanet como un bolo IV administrada durante ~15-30 mins, seguidos inmediatamente por una infusión continua administrado durante ~120 mins. Variable principal 1: Muestra para la actividad anti-fXa se toma a 2 puntos de tiempo; uno en (o dentro de) los 30 minutos después de la final del bolo y otro en (o dentro de) los 30 minutos antes del final de la infusión. Variable principal 2: eficacia hemostática: Evaluada a través de 12 horas desde el final de la infusión considerando: Visible sangrado muscular y esquelética evaluados en 1, 4, 8, y 12 horas después de la final de la infusión. ICH evaluada en 1 y 12 horas después de la final de la infusión. La hemoglobina y el hematocrito se medirán durante la infusión y 1, 4, 8 y 12 horas después del final de la infusión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Exploratoria: - eficacia hemostática para el visible y no visible sangrado musculoesquelético: a 1 hora, 4 horas después del final de la infusión. - Libre fracción apixaban o rivaroxaban: 4, 8 y 12 horas después del final de la infusión. - Número de pacientes que reciben transfusiones de glóbulos rojos y el número de unidades: Desde el inicio del bolo a través de 12 horas después del final de la infusión. - El uso de no-estudio-prescrito productos sanguíneos y/o agentes hemostáticos: 15 minutos antes del inicio del bolo a través de 12 horas después del final de la infusión. - Todas las causas de mortalidad: hasta el día 30. Seguridad: EAs se seguirán a través del estudio el día 3 y AEs relacionados y la supervivencia será seguido a través de la visita del día 30 después del tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 250.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 02/02/2016. FECHA DICTAMEN 21/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2016. FECHA INICIO REAL 03/08/2017. FECHA FIN ESPAÑA 02/05/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/09/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 24/03/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Portola Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 270 East Grand Avenue CA 94080 South San Francisco. PERSONA DE CONTACTO Portola Pharmaceuticals, Inc. - Clinical Development. TELÉFONO 001 650 2467396. FAX . FINANCIADOR Portola Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO DE CÁCERES

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL DEL MAR.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO andexanet alfa. CÓDIGO PRT064445. DETALLE 1 day (IV bolus over about 15?30 minutes, followed immediately by a continuous infusion administered over about 120 minutes). PRINCIPIOS ACTIVOS andexanet alfa. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.