Un estudio multinacional, multicéntrico, fase 2 de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en pacientes con HER2 negativo, receptor hormonal positivo, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no han recibido previamente el tratamiento con taxane.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003896-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio multinacional, multicéntrico, fase 2 de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en pacientes con HER2 negativo, receptor hormonal positivo, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no han recibido previamente el tratamiento con taxane.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio multinacional, multicéntrico, fase 2 de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en pacientes con HER2 negativo, receptor hormonal positivo, cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no han recibido previamente el tratamiento con taxane.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de mama.

CRITERIOS INCLUSIÓN Todos los criterios de inclusión deben de cumplirse:
1. Pacientes masculino o femenino de al menos 18 años.
2. Cáncer de mama confirmado mediante evaluación histológica o una citología.
3. Enfermedad HER2 negativa según el análisis local: para la evaluación del estado de HER2 se deben emplear las directrices de la Sociedad americana de oncología clínica/Colegio americano de patólogos
4. Enfermedad RH positiva (receptor de estrógeno [RE] y receptor de progesterona [RPg]) según el análisis local: para la evaluación del estado de RH se deben emplear las directrices de la ASCO/CAP.
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1, incluidos los pacientes con enfermedad solo ósea con un componente lítico medible.
-Los pacientes con cáncer metastásico solo óseo deben tener una lesión lítica o blástica lítica mixta medible que pueda evaluarse con exactitud mediante TAC o RMN. Los pacientes con enfermedad solo ósea sin un componente lítico medible (es decir, metástasis solo blásticas) no son aptos.
-Se permiten las metástasis conocidas en el SNC, aunque no es necesario. Se aplican los siguientes criterios:
-Los pacientes deben permanecer estables neurológicamente y no recibir tratamiento con corticoesteroides, o bien, recibir en la actualidad una dosis diaria máxima de 4 mg de dexametasona (o un equivalente), sin que se haya aumentado la dosis de corticoesteroides en los 7 días previos a la inscripción (que se define como el momento de la aprobación de la dosis del tratamiento por parte del promotor).
-Son aptos los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC, pero para los que no existe en la actualidad evidencia de lesiones del SNC tras haber recibido tratamiento local.
-Pueden tener metástasis en el SNC estables o con progresión radiológica.
-Los pacientes con evidencia actual de enfermedad leptomeníngea no son aptos.
-Pueden tener metástasis cerebrales no tratadas o metástasis cerebrales previamente tratadas, siempre que no esté indicado un tratamiento local inmediato dirigido al SNC.
-Radioterapia del cerebro completo se debe haber completado >14 días antes de la fecha de inscripción.
-Se permite la radiocirugía estereotáctica del cerebro.
-La resección quirúrgica del SNC se debe haber completado >28 días antes de la fecha de inscripción; los pacientes se deben haber recuperado por completo de la cirugía.
6. Estado funcional de 0, 1 o 2 conforme al Grupo oncológico cooperativo del este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
7. Tratamiento endocrino previo con o sin un inhibidor de las cinasas dependientes de las ciclinas (CDK) 4 y 6, excepto cuando el tratamiento endocrino no esté indicado (es decir, un intervalo breve sin recidivas mientras recibe tratamiento endocrino adyuvante [resistencia endocrina], enfermedad/crisis visceral de progresión rápida o intolerancia endocrina). Se permite como tratamiento previo todo tratamiento dirigido y aprobado para el CMLA/M con RH y sin HER2, incluido everolimus. No existe un límite del número de tratamientos endocrinos previos.
8. La siguiente enfermedad documentada (incluida de novo): (a) cáncer de mama localmente avanzado que no se considera curable mediante cirugía o radiación; o (b) cáncer de mama metastásico.
9. Función hematológica, hepática y renal adecuada, según:
-Recuento absoluto de neutrófilo (RAN) ¿1500/¿l sin tratamiento de apoyo mediante un factor de estimulación de colonias
-Recuento de plaquetas ¿100000/¿l
-Hemoglobina ¿10 g/dl sin necesidad de tratamiento de apoyo con factor de crecimiento hematopoyético o transfusiones
-Bilirrubina total <1,5 × LSN; esto no es aplicable a pacientes con el síndrome de Gilbert
-Alanina aminotransferasa (ALT) <3 × LSN, excepto si existen metástasis hepáticas; en ese caso el valor de la ALT será de <5 × LSN
-Aspartato aminotransferasa (AST) <3 × LSN, excepto si existen metástasis hepáticas; en ese caso el valor de la AST será de <5 × LSN
-Fosfatasa alcalina <2,5 × LSN, excepto si existen metástasis hepáticas; en ese caso el valor será de <5 × LSN
-Aclaramiento de creatinina calculado ¿50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o los procedimientos locales habituales)
-Albúmina sérica ¿3,0 g/dl
-Tiempo de protrombina (TP) <1,5 × LSN o índice internacional normalizado (INR) <1,3 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <1,5 × LSN, excepto si el paciente está recibiendo un anticoagulante terapéutico
10. Recuperación completa al estado inicial o grado 1 según la versión 5.0 de los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de los acontecimientos adversos de una cirugía, radioterapia, tratamiento endocrino y cualquier otro tratamiento anteriores, según corresponda, a excepción de la alopecia de grado 2 relacionada con una quimioterapia anterior.
11. Capacidad de ingerir una forma farmacéutica sólida oral del medicamento.

Consulte el protocolo de estudio para obtener más información sobre los criterios de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Dos o más regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad avanzada.
2. Tratamiento previo con taxano a cualquier dosis.
3. Tratamiento previo con capecitabina a cualquier dosis.
4. Evidencia actual de enfermedad leptomeníngea.
5. Otro cáncer en los 5 años anteriores que requirió tratamiento, salvo los siguientes tipos de cáncer tratados adecuadamente: (a) cáncer de piel distinto del melanoma o cáncer in situ, o (b) tras la aprobación del monitor médico, otro tipo de cáncer con un riesgo muy bajo de interferir en los criterios de valoración de la seguridad y la eficacia del estudio.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, excepto si está bien controlada. Se considera que están bien controlados aquellos pacientes que reciben un régimen antiviral adecuado sin evidencia de infección activa.
7. Infección activa por hepatitis B o C.
8. Otra anomalía de laboratorio o afección psiquiátrica o médica grave, crónica o aguda, que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en la opinión del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para entrar en este estudio.
9. Presencia de neuropatía > grado 1, según la versión 5.0 de los CTCAE del NCI
10. Tratamiento antineoplásico, incluidos tratamiento endocrino, radioterapia (excepto radiocirugía estereotáctica del cerebro), quimioterapia, tratamiento biológico o tratamiento en un estudio clínico de investigación ¿14 días antes de la fecha de inscripción.
11. Cirugía mayor ¿28 días antes de la fecha de inscripción; el paciente se debe haber recuperado por completo de la cirugía.
12. Menos de 2 semana o 5 semividas plasmáticas (lo que sea mayor) desde el último uso de un medicamento o de haber ingerido un agente, bebida o alimento que sea un inhibidor potente conocido de relevancia clínica o un inductor conocido de la vía del citocromo P450 (CYP)3A de relevancia clínica (los pacientes deben suspender la administración de cualquier medicamento que tomen de forma regular que sea un inhibidor o inductor potente de la vía del CYP3A).
13. Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones imprevistas a capecitabina, fluoropirimidinas o a cualquiera de sus componentes.
14. Deficiencia conocida de dihidropiridina deshidrogenasa (DPD). Se debe realizar el análisis para la determinación de una deficiencia de DPD cuando las normativas locales lo exijan, utilizando para ello un método validado y aprobado por las autoridades sanitarias locales.
15. Embarazo o lactancia
16. Si, en la opinión del investigador, se considera que el paciente no está dispuesto o no puede cumplir con los requisitos del estudio.
17. Tratamiento con brivudina, sorivudina o sus análogos químicamente relacionados ¿28 días antes de la fecha de inscripción.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es establecer la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación de un comité de revisión radiológica independiente (CRI)

La TRO se define como la proporción de pacientes que alcanzan una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), según RECIST 1.1. Se notificará la TRO con el IC binomial exacto del 95 %. Los análisis principales de la eficacia requerirán la confirmación de la respuesta mediante una evaluación posterior al menos 4 semanas después de la evaluación inicial y se basarán en las evaluaciones tumorales del CRI.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de eficacia secundarios
¿ Duración de la respuesta (DR) conforme a la evaluación del CRI
DR=se define como el tiempo desde la fecha de la primera evaluación del tumor con una respuesta documentada (RC o RP), según RECIST 1.1, hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte, utilizando para ello las mismas normas y normas de censura aplicadas a la SSP. Las estadísticas de Kaplan-Meier seguirán aquellas indicadas para la SSP.
¿ SSP conforme a la evaluación del CRI
SSP se define como el tiempo desde el día 1 del ciclo 1 hasta la PE observada por primera vez o la muerte por cualquier causa.
La SSP de los pacientes con muerte o PE tras la omisión de dos o más evaluaciones radiológicas de la enfermedad se censurará en el momento correspondiente a la última evaluación evaluable de la SSP por el CRI.
Se estimará la distribución de los tiempos de SSP empleando el método del límite de producto de Kaplan-Meier. Se estimará la SSP media junto con el IC bilateral del 95 % asociado. Se utilizará un modelo de riesgos proporcionales de Cox para estimar el cociente de riesgos y el IC del 95% entre subgrupos.
¿ Tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a la evaluación del CRI
TCE es la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta objetiva o que mantienen estable la enfermedad durante al menos 24semanas.
Se realizarán análisis similares a los descritos para la TRO
¿ Supervivencia Global (SG)
SG equivale al tiempo desde el D1C1 hasta la muerte por cualquier causa.
Se dará seguimiento a los pacientes para su supervivencia durante un máximo de 24 meses a partir de la fecha del C1D1 a menos que se produzca la muerte, se pierda el seguimiento o se cierre el estudio.
El análisis de SG se realizará como se describe para SSP. Además, se estimará la SG a un año y dos años junto con un IC del 95%.

Análisis de la eficacia respecto a las metástasis en el SNC:
¿ TRO SNC conforme a la evaluación del CRI del SNC en pacientes con metástasis en el SNC al Inicio
TRO SNC=proporción de pacientes con metástasis del SNC al inicio del estudio que logran una mejor respuesta RC o RP basada en las lesiones del SNC.
¿ DR SNC conforme a la evaluación del CRI del SNC en pacientes con metástasis en el SNC al inicio
DR SNC= tiempo desde la fecha de la primera evaluación del tumor con una respuesta documentada (RC o RP), hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte, en pacientes con metástasis del SNC al inicio del estudio.
Se utilizarán las mismas normas y normas de censura aplicadas a la SSP.
Las estadísticas de Kaplan-Meier seguirán aquellas indicadas para la SSP.
¿ SSP SNC conforme a la evaluación del CRI del SNC en pacientes con metástasis en el SNC al inicio o antecedentes de metástasis en el SNC y en la población por intención de tratar (ITT)
SSP SNC: se analizará utilizando el método de límite de producto de Kaplan-Meier según el análisis primario de SSP en pacientes con metástasis del SNC al inicio o con un historial de metástasis del SNC y en la población de ITT según los lugares de la enfermedad en el SNC y en todas las localizaciones de la enfermedad.
Si no se realizaron exploraciones cerebrales al inicio y en los puntos temporales posteriores, se supondrá que los pacientes están libres de la enfermedad del SNC en esos puntos temporales respectivos.
¿ SG SNC en pacientes con metástasis en el SNC al inicio o antecedentes de metástasis en el SNC
SG SNC: se analizará utilizando el método de límite de producto de Kaplan-Meier según el análisis primario SSP en pacientes con metástasis del SNC al inicio del estudio o con un historial de metástasis del SNC.

Análisis de la seguridad:
¿ Acontecimientos adversos (AA), que incluyen las muertes y otros acontecimientos adversos graves (AAG)
Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) Son aquellos AA que ocurren o empeoran durante o después de la primera administración de cualquier tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última administración de cualquier tratamiento del estudio.. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) se clasificarán según la versión 5.0 de los CTCAE del NCI, se agruparán por término preferente del Diccionario médico para actividades reguladoras (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) y se resumirán por el peor grado de intensidad por paciente.
Se presentará un resumen de los AA. Se tabularán y resumirán los AAST que den lugar a la interrupción del tratamiento del estudio o a cualquier otra interrupción anticipada. Se tabularán y resumirán las muertes debido a AA y las muertes por cualquier causa distinta a la progresión de la enfermedad. Las muertes debido a la progresión de la enfermedad no se capturarán como AAG.
¿ Anomalías clínicas de laboratorio
(...).

OBJETIVO PRINCIPAL Establecer la eficacia de tesetaxel con una dosis reducida de capecitabina en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (CMLA/M), con receptor hormonal positivo (RH) y sin receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2 negativo) que no hayan recibido ningún taxano anteriormente en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO OBJETIVO SECUNDARIO
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tesetaxel con una dosis reducida de capecitabina en pacientes con CMLA/M con RH y sin HER2 que no hayan recibido ningún taxano anteriormente en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico.

OBJETIVO FARMACOCINÉTICA
-Investigar la relación entre la farmacocinética (FC) de tesetaxel y los criterios de valoración de la eficacia y la seguridad en pacientes con CMLA/M con RH y sin HER2 que no hayan recibido ningún taxano anteriormente en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico.
-Investigar el potencial de interacción farmacológica FC de tesetaxel sobre la capecitabina y su metabolito activo, fluorouracilo (5-FU).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN No se han previsto análisis intermedios para la interrupción anticipada del Estudio.

El tiempo proyectado para la evaluación del criterio de valoración primario es aproximadamente de 2 a 2,5 años después del inicio del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN No se han previsto análisis intermedios para la interrupción anticipada.
Se resume el calendario previsto para la evaluación de los criterios de valoración secundarios
VARIABLES PRINCIPALES DE EVALUACIÓN DE EFICACIA SECUNDARIA:
DR: aprox.2-2,5 años
SSP: aprox.2-2,5 años
TCE: aprox.2-2,5 años
SG: aprox 3-3,5 años

VARIABLES PRINCIPALES DE EVALUACIÓN DE EFICACIA DE LAS METÁSTASIS DEL CNS:
SNC TRO: aprox.2-2,5 años
SNC DR: aprox.2-2,5 años
SNC SSP: aprox.2-2,5 años
SNC SG: aprox.3-3,5 años

PUNTOS FINALES DE SEGURIDAD:
- Incidencia de las TEAEs: aprox. 3-3,5 años
- Incidencia de anomalías en el laboratorio clínico: aprox. 3-3,5 años

PUNTOS FINALES FARMACOCINÉTICOS:
- Cmáx y AUC de tesetaxel: aprox. 2-2,5 años
- Cmax y AUC de capecitabina y 5-FU: aprox. 2-2,5 años.

JUSTIFICACION Varios estudios preclínicos han demostrado sinergia cuando se combina un taxano con capecitabina. Estos estudios sugieren la posibilidad de reducir la dosis de capecitabina sin pérdida de eficacia. Los taxanos regulan al alza los niveles tumorales de timidina fosforilasa (TP), la enzima esencial para la Activación de capecitabina (Sawada 1998). En dos estudios que utilizan xenoinjertos de mama humana (MX-1) en ratones BALB / c nu / nu, la administración combinada de capecitabina y docetaxel dio lugar a
eficacia antitumoral significativamente mayor que la suma de la eficacia resultante de cualquiera de los agentes cuando se administra como monoterapia. Además, la sinergia puede ser específica del tumor, como toxicidad medida por la pérdida de peso (Sawada 1998; Fujimoto-Ouchi 2001) y el efecto sobre las células de la sangre periférica (Bartsch 2007) fueron mínimas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 125.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 18/06/2019. FECHA DICTAMEN 13/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Odonate Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 4747 Executive Drive, Suite 590 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Odonate Therapeutics, Inc. - Chief Development Officer. TELÉFONO +1 858 731 8180. FAX +1 858 200 3837. FINANCIADOR Odonate Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/06/2019.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 18/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Capecitabine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xeloda. NOMBRE CIENTÍFICO Xeloda. DETALLE Patients will be treated until documentation of PD, evidence of unacceptable toxicity, or other decision to discontinue treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Capecitabine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01BC06 - CAPECITABINA.

MEDICAMENTO 2: Tesetaxel

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO tesetaxel. CÓDIGO DJ-927. DETALLE Patients will be administered tesetaxel once every 21 days on Day 1 of each 21-day cycle. Patients will be treated until documentation of progressive disease (PD), evidence of unacceptable toxicity, or other decision to discontinue treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Tesetaxel. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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