Un estudio fase 1/2 de azacitidina en combinación con pembrolizumab y epacadostat en tumores sólidos avanzados, incluyendo cáncer de pulmón y colorrectal.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004289-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio fase 1/2 de azacitidina en combinación con pembrolizumab y epacadostat en tumores sólidos avanzados, incluyendo cáncer de pulmón y colorrectal.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, el efecto en el microentorno tumoral y la eficacia de azacitidina en combinación con pembrolizumab y epacadostat en sujetos con tumores sólidos avanzados, y carcinoma pulmonar no microcítico en estadio IIIB o estadio IV y cáncer colorrectal en estadio IV con microsatélites estables previamente tratados.

INDICACIÓN PÚBLICA Sujetos con tumores sólidos avanzados, y carcinoma pulmonar no microcítico y cáncer colorrectal en estadio IV con microsatélites estables previamente tratados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sujetos con tumores sólidos avanzados, y carcinoma pulmonar no microcítico en estadio IIIB o estadio IV y cáncer colorrectal en estadio IV con microsatélites estables previamente tratados.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Hombres o mujeres de 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento.
¿ Voluntad de otorgar por escrito su consentimiento para participar en el estudio.
Solo la 1.ª parte
¿ Sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados mediante histología o citología en los que haya fracasado el tratamiento previo de referencia
Solo la 2.ª parte
Nota: los tratamientos disponibles de los sujetos deben haber fracasado aun sabiendo que estos otorgan beneficios clínicos como se indica a continuación, a menos que no se puedan elegir, que sean intolerantes o que rechacen el tratamiento habitual.
Sujetos con CPNM confirmado mediante histología o citología:
¿ CPNM en estadio IIIB o metastásico (estadio IV) que hayan sufrido una progresión tumoral tras recibir tratamientos disponibles para el cáncer avanzado o metastásico que se sabe que proporcionan un beneficio clínico, o que hayan mostrado una intolerancia al tratamiento o hayan rechazado el tratamiento de referencia.
¿ Los tratamientos generalizados previos podrán incluir tratamientos autorizados previamente, como la quimioterapia con platino, un inhibidor de la tirosina-cinasa para tumores con mutación oncoiniciadora e inhibidores del punto de control si están autorizados.
¿Haber sufrido una progresión tumoral con un tratamiento previo con anti-PD-1 (cohortes A-1, A-3 y A-4).
Sujetos con CCR recidivante (o irresecable) o metastásico:
¿ Adenoma carcinoma de colon o recto confirmado mediante histología o citología
¿ CCR ME confirmado en el centro.
¿ CCR ME en estadio IV que hayan sufrido una progresión tumoral tras recibir tratamientos disponibles para el cáncer avanzado o metastásico que se sabe que producen un beneficio clínico, o que hayan mostrado una intolerancia al tratamiento o hayan rechazado el tratamiento de referencia.
¿ Los tratamientos generalizados previos deberán incluir tratamientos autorizados, como la quimioterapia con fluoropirimidina, con oxaliplatino o con irinotecán, un tratamiento con anti-VEGF (si no existen contraindicaciones); y si es negativo en KRAS, sin mutaciones NRAS y BRAF y no existen contraindicaciones, un tratamiento con anti-EGFR, y que se haya producido una progresión tumoral tras la administración de la última dosis del tratamiento autorizado.
Sujetos con CECCC:
¿ Carcinoma escamocelular de la cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe confirmado mediante histología.
Nota: se excluyen los carcinomas de la nasofaringe, glándulas salivares o de histología no escamocelular.
¿ Deben haber recibido un tratamiento previo con una terapia basada en platino. Los sujetos recidivantes en un plazo de 6 meses de la terapia adyuvante, incluidas las terapias que contienen platino, pueden incluirse.
¿ Deben tener un estado documentado del virus del papiloma humano.
Sujetos con melanoma:
¿ Melanoma confirmado mediante histología o citología.
¿ Melanoma no extirpable en estadio III o IV
¿ Documentación del estado de la mutación BRAF V600 de activación o consentimiento para BRAF.
¿ Prueba de mutación de V600 durante el periodo de selección.
¿ No deben tener melanoma ocular.
Sujetos con carcinoma urotelial:
¿ Carcinoma urotelial de la pelvis renal, uréter, vejiga urinaria o uretra confirmado mediante histología o citología cuyo tipo es de células transicionales o mezcla entre células transicionales/no transicionales (con predominio de transicionales).
¿ Carcinoma urotelial en estadio IV localmente avanzado o metastásico que han sufrido progreso de la enfermedad durante o después del ármaco dirigido específicamente a la vía PD-1
1.ª y 2.ª parte
¿ Estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral antes y durante el tratamiento para obtener tejido tumoral. La biopsia durante el tratamiento es opcional en la 2.ª etapa de la 2.ª parte.
¿ Esperanza de vida >12 semanas.
¿ Estado funcional del ECOG de 0 a 1.
¿ Presencia de un tumor mensurable en función de los criterios RECIST v.1.1, según la determinación del equipo del centro investigador. Las lesiones tumorales situadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones. La lesión seleccionada para la biopsia obtenida antes y después del tratamiento no podrá ser la única lesión mensurable.
¿ Estar dispuesto a evitar el embarazo o engendrar hijos, según los siguientes criterios:
- Mujeres infértiles
- Mujeres fértiles con una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (deberá realizarse en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio) dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (con al menos un 99 % de eficacia) desde la selección hasta 120 días tras la administración de la última dosis del fármaco.
- Hombres que se comprometan a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados (con al menos un 99 % de eficacia) desde la selección hasta 120 días tras de la administración de la última dosis del fármaco.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Parámetros analíticos o de los antecedentes médicos fuera del intervalo definido en el protocolo.
- neutrófilos <1,5 × 109/l.
- trombocitos <100 x 109/l;
-Hemoglobina <8 g/dl (se permitirá la transfusión para cumplir este criterio).
-Creatinina sérica > o = 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro O BIEN aclaramiento de creatinina determinado o calculado (la tasa de filtración glomerular también podrá usarse en lugar de la creatinina o el ACr) <50 ml/min en sujetos con niveles de creatinina >1,5 veces el LSN del centro.
-Aspartato-aminotransferasa, alanina-aminotransferasa y fosfatasa alcalina > o = 2,5 veces el LSN.
- Bilirrubina total > o = 1,2 veces el LSN quedarán excluidos, a menos que la bilirrubina directa sea ¿ LSN.
- INR o tiempo de protrombina >1,5 veces el LSN.
-Tiempo de tromboplastina parcial activada >1,5 veces el LSN.
Recepción de medicamentos antineoplásicos o fármacos experimentales en los siguientes intervalos, antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:
- <14 días en el caso de la quimioterapia, tratamientos dirigidos con moléculas pequeñas o radioterapia.
- <14 días en el caso de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1
- <28 días en el caso de un tratamiento antineoplásico previo con anticuerpos monoclonales, a excepción de los fármacos anti-PD-1.
- <14 días en el caso de un tratamiento con inmunodepresores por cualquier razón
- <28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis en el caso de cualquier otro medicamento o producto sanitario experimental.
-En caso de que los efectos tóxicos del tratamiento previo no hayan remitido hasta un grado < o =1.
-Los sujetos con toxicidades oculares previas debidas a la inmunoterapia previa quedarán excluidos.
-Sujetos que no se hayan recuperado adecuadamente de las toxicidades o de las complicaciones de una intervención quirúrgica antes de iniciar el tratamiento.
-Sujetos que padezcan cualquier enfermedad o síndrome autoinmunitario (como artritis reumatoide, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, enteropatía inflamatoria) que haya precisado de un tratamiento generalizado en los últimos dos años o esté recibiendo un tratamiento generalizado para combatir una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria
-Metástasis en el sistema nervioso central activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.
-Haber recibido una vacuna con microbios vivos en un plazo de 30 días antes del inicio previsto del tratamiento en estudio.
-Indicios de neumopatía intersticial o neumonía no infecciosa activa.
-Antecedentes o presencia de anomalías en el ECG que, en opinión del investigador, sean significativas desde el punto de vista clínico.
-Cardiopatías significativas desde el punto de vista clínico, incluida la angina inestable y el infarto agudo de miocardio en un plazo de seis meses antes del día 1 de administración del fármaco en estudio, insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association) y arritmias que precisen de tratamiento.
-Incapacidad para deglutir alimentos o cualquier otra afección de la porción alta del tubo digestivo que impida la administración de fármacos orales.
-Sujetos con antecedentes conocidos o positivos para el virus de la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o detección del ADN del virus de la hepatitis B) o el virus de la hepatitis C [positivo para el anticuerpo frente al virus de la hepatitis C (VHC) y/o detección cualitativa del ARN del VHC).
-Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos frente al VIH-1/VIH-2).
-Infección activa que precise de un tratamiento generalizado.
-Alergia o reacción conocida a algún componente de los fármacos del estudio o a los componentes de sus formulaciones.
-Mujeres embarazadas o lactantes.
-Neoplasia maligna adicional conocida en progresión
-Administración previa de un inhibidor de la IDO.
-Administración de inhibidores de la monoaminooxidasa en los 21 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento en estudio.
-Antecedentes de síndrome serotoninérgico tras recibir uno o más fármacos serotoninérgicos.
-Administración previa de cualquier formulación de azacitidina, decitabina o cualquier otro fármaco hipometilante.
-Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los principios activos o de sus excipientes, incluido el manitol.
-Los sujetos con hemorragias asociadas a tumores situados junto a vasos sanguíneos importantes quedarán excluidos, salvo con la autorización del supervisor médico.
Solo la 1.ª parte
-Antecedentes de AAri de grado 3 o 4.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios principales de valoración:
-1.ª parte: la seguridad y la tolerabilidad, que se evaluarán mediante la monitorización de la frecuencia, la duración y la gravedad de los acontecimientos adversos (AA), las exploraciones físicas, la evaluación de los cambios en las constantes vitales y los electrocardiogramas (ECG) y las pruebas analíticas en sangre y orina.
-2.ª parte: la tasa de respuesta objetiva, definida como el porcentaje de sujetos que muestren una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), que se determinará mediante la evaluación por parte del investigador de las pruebas radiográficas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración:
-1.ª parte: la tasa de respuesta objetiva , definida como el porcentaje de sujetos que muestren una RC o una RP, que se determinará mediante la evaluación por parte del investigador de las pruebas radiográficas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1.
-2.ª parte: la seguridad y la tolerabilidad, que se evaluarán mediante la supervisión de la frecuencia, la duración y la gravedad de los AA, las exploraciones físicas, la evaluación de los cambios en las constantes vitales y los ECG y las pruebas analíticas en sangre y orina.
-1.ª y 2.ª parte: el porcentaje de sujetos que respondan al tratamiento, definido como un incremento en el número de linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) o la proporción de linfocitos CD8+ y linfocitos T reguladores [Treg] que infiltren el tumor antes y después del tratamiento con pembrolizumab y epacadostat en combinación con azacitidina, a través de una evaluación inmunohistoquímica.
-1.ª y 2.ª parte: la supervivencia sin progresión, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de administración de la primera dosis del fármaco en estudio hasta la primera fecha de progresión tumoral, que se determinará mediante la valoración por parte del investigador de las evaluaciones radiográficas objetivas de la enfermedad en función de los criterios mRECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, si esta se produce antes que la progresión.
-1.ª y 2.ª parte: la duración de la respuesta, que se determinará mediante la evaluación radiográfica de la enfermedad, definida como el tiempo transcurrido desde la primera fecha de respuesta de la enfermedad hasta la primera fecha de progresión tumoral en función de los criterios mRECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, si esta se produce antes que la progresión.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.ª parte: evaluar la seguridad y la tolerabilidad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT; o la dosis máxima estudiada) de la politerapia en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.
2.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en sujetos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) en estadio IIIB o estadio IV, cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV con microsatélites estables (ME) previamente tratados y otros tumores sólidos seleccionados, mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 con la DMT o la dosis máxima estudiada.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos mediante la evaluación de la TRO de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 con la DMT o la dosis máxima estudiada.
2.ª parte: evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la DMT o la dosis máxima estudiada de la politerapia en sujetos con CPNM en estadio IIIB o estadio IV, CCR ME en estadio IV previamente tratados y otros tumores sólidos seleccionados.
1.ª y 2.ª parte:
-evaluar los cambios en la infiltración de linfocitos T en el microentorno del tumor con la politerapia en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos, CPNM en estadio IIIB o estadio IV y CCR ME en estadio IV previamente tratados.
- 1.ª y 2.ª parte: evaluar la eficacia de la politerapia en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos y CPNM en estadio IIIB o estadio IV y CCR ME en estadio IV previamente tratados mediante la evaluación de la duración de la respuesta (DR).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En cada visita.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En cada visita.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 160.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/09/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 11/09/2017. FECHA DICTAMEN 14/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 13/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 1801 Augustine Cut-Off DE 19803 Wilmington. PERSONA DE CONTACTO Incyte Biosciences UK Ltd - Carol Penning. TELÉFONO 34 916307447. FAX 1 302 4252 734. FINANCIADOR Incyte Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE El tiempo por el cual el paciente se esté beneficiando del tratamiento sin cumplir con ningungo de los criterios de retirada / For as long as the subject is receiving benefit from treatment and has not met any criteria for study withdrawal. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO azacitidine. CÓDIGO L01BC07. DETALLE El tiempo por el cual el paciente se esté beneficiando del tratamiento sin cumplir con ningungo de los criterios de retirada / For as long as the subject is receiving benefit from treatment and has not met any criteria for study withdrawal. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inyectable*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE El tiempo por el cual el paciente se esté beneficiando del tratamiento sin cumplir con ningungo de los criterios de retirada / For as long as the subject is receiving benefit from treatment and has not met any criteria for study withdrawal. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.