Un estudio en fase 1 sobre los efectos de LOXO-292 (fármaco de estudio) en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000800-59.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio en fase 1 sobre los efectos de LOXO-292 (fármaco de estudio) en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I de LOXO-292 oral en pacientes adultos con tumores sólidos en estadio avanzado, lo que incluye el cáncer de pulmón no microcítico con gen de fusión RET, el cáncer medular de tiroides y otros tumores con aumento de la actividad de RET.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes de 18 años o mayores con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico que haya progresado (aumento de la dosis) o con indicios de una alteración del gen RET (ampliación de dosis).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Etapa de aumento progresivo de la dosis:
Pacientes adultos con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico que haya progresado o no haya respondido a los tratamientos disponibles y para el que no existan tratamientos de referencia o activos disponibles .
Etapa de ampliación de la dosis:
Pacientes adultos con un tumor localmente avanzado o metastásico, con indicios de una alteración del gen RET en el tumor o la sangre.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión en la etapa de aumento progresivo de la dosis:
1.Pacientes adultos con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico que haya progresado o no haya respondido a los tratamientos disponibles y para el que no existan tratamientos de referencia o activos disponibles o que, a juicio del Investigador, no sea adecuado o sea poco probable que toleren u obtengan un beneficio clínico significativo de un tratamiento de referencia adecuado.
2.Se permite cualquier número de ITC previos con actividad anti-RET. Consulte los ejemplos de IMC con actividad anti-RET del Anexo A. Se deben documentar los medicamentos específicos, la duración del tratamiento, el beneficio clínico y el motivo de la suspensión del tratamiento (p. ej., PE, toxicidad del fármaco o intolerancia al tratamiento) de todos los inhibidores de la tirosincinasa a los que haya estado expuesto el paciente.
3.Indicios de alteración del gen RET en el tumor o la sangre (p. ej., reordenamiento o mutación del gen, a excepción de las mutaciones sinónimas, del patrón de lectura o terminadoras), determinada con ensayos moleculares previos realizados por un laboratorio certificado CLIA o con una certificación equivalente.
4.Enfermedad cuantificable o no, determinada mediante los criterios RECIST 1.1 o RANO, dependiendo del tipo de tumor.
5.Tener al menos 18 años de edad.
6.Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, grupo oncológico cooperativo del este) 0, 1 o 2, sin un deterioro súbito en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7.Esperanza de vida de 3 meses como mínimo.
8.Disponer de una muestra de tejido tumoral de archivo o una lesión a la que se le pueda efectuar una biopsia de forma segura si no se dispone de muestra de archivo.
9.Estado hemático adecuado.
10.Función hepática adecuada.
11.Concentración sérica de calcio comprendida entre 8,0 mg/dl y el LSN institucional.
12.Concentración sérica de tirotropina (TSH) ¿ 10 U/ml.
13.Función renal adecuada, con una tasa de filtración glomerular estimada ¿ 30 ml/minuto.
14.Capacidad para tragar las cápsulas y cumplir con el tratamiento ambulatorio, la monitorización analítica y las visitas clínicas obligatorias mientras dure la participación en el estudio.

Criterios de inclusión en la etapa de ampliación de la dosis:
1.Pacientes adultos con un tumor localmente avanzado o metastásico, con indicios de una alteración del gen RET en el tumor o la sangre (p. ej., reordenamiento o mutación del gen, a excepción de las mutaciones sinónimas, del patrón de lectura o terminadoras), determinada con ensayos moleculares previos realizados por un laboratorio certificado CLIA o con una certificación equivalente.
2.Pacientes con CMT: tener una PE en los 14 meses previos, tal como se define en los criterios RECIST 1.1.
3.Se permite cualquier número de ITC previos con actividad anti-RET. Consulte los ejemplos de IMC con actividad anti-RET del Anexo A. Se deben documentar los medicamentos específicos, la duración del tratamiento, el beneficio clínico y el motivo de la suspensión del tratamiento (p. ej., PE, toxicidad del fármaco o intolerancia al tratamiento) de todos los inhibidores de la tirosincinasa a los que haya estado expuesto el paciente.
Nota: Los pacientes que hayan estado expuestos previamente a ITC, con un CPNM con fusión de RET o un CMT con mutación de RET se incluirán en las Cohortes 1 o 3, respectivamente. Los pacientes que no hayan recibido previamente ITC, con un CPNM con fusión de RET o un CMT con mutación de RET se incluirán en las Cohortes 2 o 4, respectivamente.
4.Al menos una lesión cuantificable, tal como se define en los criterios RECIST 1.1 o RANO (según el tipo de tumor), que no hayan recibido radioterapia previa y a los que no se les haya realizado una biopsia durante el período del screening. Pacientes que no presenten lesiones cuantificables según los criterios RECIST 1.1 o RANO serán aptos para su inclusión en la Cohorte 5.
5.Tener al menos 18 años de edad.
6.Puntuación del estado funcional ECOG 0, 1 o 2, sin un deterioro súbito en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7.Esperanza de vida de 3 meses como mínimo.
8.Disponer de una muestra de tejido tumoral de archivo o una lesión a la que se le pueda efectuar una biopsia de forma segura si no se dispone de muestra de archivo.
9.Estado hemático adecuado.
10.Función hepática adecuada.
11.Concentración sérica de calcio comprendida entre 8,0 mg/dl y el LSN institucional.
12.Concentración sérica de tirotropina (TSH) ¿ 10 U/ml.
13.Función renal adecuada, con una tasa de filtración glomerular estimada ¿ 30 ml/minuto.
14.Capacidad para tragar las cápsulas y cumplir con el tratamiento ambulatorio, la monitorización analítica y las visitas clínicas obligatorias mientras dure la participación en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.En el caso de pacientes con CPNM, una mutación suprimible en el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) o un reordenamiento suprimible que implique los genes Alk o ROS1.
2.Fármaco o tratamiento antineoplásico en fase de investigación clínica en las 2 semanas (14 días) previas al comienzo planificado del tratamiento con LOXO-292. Tampoco se permite el uso de ningún tratamiento en fase de investigación clínica de forma simultánea.
3.Cirugía mayor (salvo la implantación de un acceso vascular) en las 4 semanas previas al inicio planificado del tratamiento con LOXO-292.
4.Radioterapia con un campo limitado de radiación paliativa en la semana previa a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los pacientes que estén recibiendo radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo amplio de radiación, que deberá haber finalizado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5.Cualquier toxicidad no resuelta de un tratamiento previo superior a un Grado 1 según los CTCAE en el momento del comienzo del tratamiento del estudio, a excepción de la alopecia y una neuropatía previa de Grado 2 relacionada con el tratamiento con platino.
6.Tumor o metástasis del sistema nervioso central (SNC) primarios y sintomáticos; carcinomatosis leptomeníngea sintomática; compresión medular no tratada.
Excepciones: Los pacientes con un tumor del SNC primario, metástasis cerebrales o una compresión medular tratada son aptos para el estudio, si los síntomas neurológicos han sido estables durante los 14 días previos a la primera dosis de LOXO-292, no se ha producido ningún aumento en la dosis de corticoesteroides durante los 14 días previos a la primera dosis de LOXO-292 para tratar los síntomas del SNC y no se ha realizado ninguna intervención quirúrgica ni radioterapia del SNC en los 28 días previos (14 días después de la última radiación con radiocirugía estereotáctica [RET]).
7.En el caso de los pacientes con un CMT, afectación clínicamente significativa de la tráquea o el esófago o atrapamiento vascular completo de las arterias mayores (p. ej., la aorta o la arteria pulmonar), que a juicio del Investigador podrían tener como resultado complicaciones potencialmente mortales debidas a la rápida regresión del tumor.
8.Cardiopatía activa clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos al inicio planificado de la administración de LOXO-292 o prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg en al menos 2 de 3 ECG consecutivos y un QTcF medio > 470 mseg en los 3 EGS, durante el screening. Si el Investigador lo ve oportuno y seguro, se podría intentar la corrección de una prolongación del intervalo QTcF debida probablemente a una inducción del fármaco.
9.Infección bacteriana, vírica o fúngica sistémicas, activas y no controladas que, a juicio del Investigador, haga imposible la participación del paciente en el ensayo clínico. No se precisa el cribado de enfermedades crónicas.
10.Síndrome de malabsorción intestinal activo y clínicamente significativo u otra enfermedad que puedan afectar a la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.
11.Tratamiento actual con determinados inhibidores o inductores potentes de la CYP3A4
12.Tratamiento actual con inhibidores de la bomba de protones (IBP).
13.Embarazo o lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES DMT/dosis recomendada para el siguiente estudio: tasa de incidencia y categoría de las TLD.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Reacciones adversas medicamentosas y reacciones adversas medicamentosas graves, variaciones de los valores del hemograma y la bioquímica, evaluaciones de las exploraciones físicas, constantes vitales y ECG.
¿ Concentración plasmática de LOXO-292 y parámetros FC, que incluyen entre otros, el ABC0-24 (área bajo la curva de 0 a 24 horas), Cmáx (concentración máxima del fármaco), Tmáx (tiempo transcurrido hasta la concentración plasmática máxima), T1/2 (semivida de eliminación terminal) y grado de acumulación.
¿ TRG (RC + RP), DR, porcentaje de pacientes que padezcan una regresión del tumor como mejor respuesta, IBC, SSP y SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis máxima tolerada (DMT)/recomendada para estudiar en mayor profundidad el uso oral de LOXO-292 en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, lo que incluye el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con gen de fusión RET, el cáncer medular de tiroides (CMT) y otros tumores con aumento de la actividad de RET.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Determinar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de LOXO-291, lo que incluye tanto las toxicidades agudas como las crónicas.
¿ Caracterizar las propiedades farmacocinéticas (FC) de LOXO-292.
¿ Evaluar en cada cohorte de ampliación la actividad antineoplásica preliminar de LOXO-292 cuando se administra a pacientes con tumores portadores de anomalías en el gen RET, mediante la determinación de:
-La tasa de respuesta global (TRG) mediante RECIST O RANO
-La duración de la respuesta (DR) en pacientes que muestren la mejor respuesta global de la respuesta completa (RC) o la respuesta parcial (RP).
-La mejor variación del tamaño tumoral respecto al momento basal.
-El índice de beneficio clínico (IBC) según el porcentaje de pacientes que muestre la mejor respuesta global de la RC o la RP o según la enfermedad estable (EE) que perdure 6 meses o más tras el inicio del tratamiento con LOXO-292.
-La duración de la supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global (SG).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Primer ciclo de tratamiento con LOXO-292 de 28 días de duración.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿ Reacciones adversas medicamentosas y reacciones adversas medicamentosas graves, variaciones de los valores del hemograma y la bioquímica, evaluaciones de las exploraciones físicas, constantes vitales y ECG: Durante todo el estudio
¿ Concentración plasmática de LOXO-292 y parámetros FC: Ciclo 1 días 1y 8, Ciclo 3 día 1, Ciclo 5 día 5.
¿ TRG (RC + RP), DR, porcentaje de pacientes que padezcan una regresión del tumor como mejor respuesta, IBC, SSP y SG: Ciclo 2 y superiores.

JUSTIFICACION Se está llevando a cabo este estudio para determinar la seguridad de un medicamento oral nuevo en fase de investigación clínica, denominado LOXO-292, que podría tratar el cáncer y será la primera vez que se administre LOXO-292 a seres humanos.
LOXO-292 es una molécula que se ha diseñado de modo que inhiba lo máximo posible una proteína denominada RET y evite otras vías en las células cancerosas. Como resultado de ello, podría esperarse que LOXO-292 sea más eficaz en tumores que presenten anomalías en el gen RET. El cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de tiroides son los cánceres asociados con mayor frecuencia a las anomalías del gen RET, aunque también podrían tenerlas otros tipos de tumores. Su médico del estudio puede ayudarle a saber si el tumor que padece presenta una anomalía en el gen RET.

Este estudio se llevará a cabo en dos etapas: una etapa de aumento progresivo de la dosis y una etapa de ampliación.
Está previsto que la duración del estudio sea de unos 28 meses, y estará formado por un periodo de selección (en el plazo de 28 días antes de la primera dosis de LOXO-292), un período de tratamiento (agrupado en grupos de 28 días llamados ¿ciclos¿), un seguimiento de seguridad (cuatro semanas después de la última dosis de LOXO-292) y un seguimiento a largo plazo (intervalos de 3 meses hasta 2 años).

Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
Determinar si LOXO-292 es seguro.
Identificar qué concentración de dosis de LOXO-292 se debe estudiar en los estudios futuros.
Identificar cuál de las concentraciones de dosis utilizadas en este estudio es la dosis más alta tolerada o la dosis que produzca efectos secundarios que sean demasiado intensos para continuar con el tratamiento con LOXO-292.
Evaluar el modo en el que el organismo absorbe y procesa distintas dosis de LOXO-292, midiendo las concentraciones sanguíneas de LOXO-292 en distintos momentos (esta prueba se denomina farmacocinética [FC]).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 105.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/07/2017. FECHA DICTAMEN 27/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2017. FECHA INICIO REAL 22/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Loxo Oncology, Inc. DOMICILIO PROMOTOR c/ Agustín de Foxa 29. 8ª Planta 28036 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Mónica Bermejo. TELÉFONO +34 91 79005652. FAX +34 900981853. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO START.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LOXO-292. CÓDIGO LOXO-292. DETALLE Each cycle will last 28 days during both dose escalation and expansion. Dosing will continue until progressive disease (PD), unacceptable toxicity, or other reason for treatment discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS LOXO-292. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.