Estudio en fase IIIb multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado, para evaluar la eficacia y seguridad de Rivaroxaban 10 mg frente a Enoxaparina 4.000 UI para la profilaxis de TEV en cirugía ortopédica menor. Estudio PRONOMOS.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000981-70.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio en el que pacientes hospitalizados para cirugía ortopédica menor que requieren tratamiento para prevenir coágulos de sangre en las piernas debido a la inmovilización, pueden ser asignados aleatoriamente a recibir cápsulas de Rivaroxaban o injecciones de Enoxaparin para comparar la eficacia y seguridad de los 2 tratamientos.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase IIIb multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado, para evaluar la eficacia y seguridad de Rivaroxaban 10 mg frente a Enoxaparina 4.000 UI para la profilaxis de TEV en cirugía ortopédica menor. Estudio PRONOMOS.

INDICACIÓN PÚBLICA Prevención de coágulo de sangre dentro de una vena.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Profilaxis tromboembolismo venoso.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1-Formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
2- Edad ? 18 años.
3-Ingreso en el hospital por cirugía ortopédica menor de miembros inferiores que precise tromboprofilaxis según el criterio del investigador por riesgo de TEV, como reparación del tendón de Aquiles, fractura de rodilla, de platillo tibial, de fémur (excepto la cabeza femoral), de tibia y de tobillo, osteotomía tibial, trasposición de la tuberosidad tibial, artrodesis de articulación de la pierna, ligamentoplastia de rodilla con inmovilización o carga de peso parcial durante más de 2 semanas, ligamentoplastia de tobillo o cualquier otra cirugía ortopédica programada que requiera tromboprofilaxis.
4- La duración prevista del tratamiento es de al menos 2 semanas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1-Cirugía ortopédica mayor: artroplastia total de cadera o rodilla, fracturas de cuello femoral y trocánter, cirugía de columna.
2- Politraumatismo (siendo cada lesión individual potencialmente mortal) o cualquier lesión potencialmente mortal.
3- Cirugía de bajo riesgo sin ningún riesgo de trombosis venosa: cirugía del pie (hallux valgus), retirada de material, ligamentos cruzados anteriores con menos de 15 días de inmovilización o antes de poder volver a cargar peso.
4- Tiempo entre el ingreso en el hospital y la aleatorización superior a 36 horas.
5- Más de una inyección de HBPM desde el final de la operación.
6- Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio (la lista de métodos anticonceptivos fiables se proporciona en el folleto complementario).
7- Mujeres embarazadas o en período de lactancia durante el estudio.
8-Peso corporal inferior a 50 kg (para evitar aumentar el riesgo de hemorragia) o superior a 120 kg.
9-Tratamiento con AVK o anticoagulantes orales directos.
10-Tratamiento concomitante con clopidogrel, prasugrel o ticagrelor.
11-Uso de potentes inhibidores tanto del CYP3A4 como de la P-gp, es decir, todos los inhibidores de la proteasa y los siguientes antimicóticos azólicos: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol.
12-Recuento de plaquetas < 100 Giga/l.
13-Antecedentes documentados de trastornos de la coagulación adquiridos o hereditarios (por ejemplo, von Willebrand).
14-Insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft) < 30 ml/min.
15-Insuficiencia hepática grave con tiempo de la protrombina < 60 % o insuficiencia hepática asociada a trastornos de la coagulación.
16-Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.
17- Cualquier otra enfermedad actual que pueda interferir en la evaluación del tratamiento a criterio del investigador.
18-Hipersensibilidad conocida o cualquier reacción grave a uno de los componentes del fármaco en investigación.
19-Participación en cualquier otro estudio clínico que implique un fármaco en investigación en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o en combinación con el estudio.
20-Episodio hemorrágico o contraindicación para el uso de tratamiento anticoagulante.
21-Alcoholismo crónico (paciente cirrótico)
22- Cumplimiento esperado deficiente del paciente con los procedimientos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia, acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) importantes, es un criterio de valoración compuesto que incluye trombosis venosas profundas (TVP) proximales (asintomáticas y sintomáticas), acontecimientos sintomáticos (TVP distal y proximal, embolias pulmonares) y muertes relacionadas con TEV hasta el final del período de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Hemorragia intensa. La hemorragia intensa se define como un acontecimiento hemorrágico que cumple al menos uno de los criterios siguientes:
- Hemorragia mortal;
- Hemorragia crítica (intracraneal, intraocular, intramedular, pericárdica, retroperitoneal);
- Hemorragia clínicamente manifiesta (en la zona quirúrgica o fuera de esta) asociada a una reducción en el nivel de hemoglobina de más de 2 g/dl (20 g/l; 1,24 mmol/l) respecto al nivel previo a la aleatorización;
- Hemorragia clínicamente manifiesta (en la zona quirúrgica o fuera de esta) que dé lugar a transfusión de dos o más unidades de sangre completa o concentrados de células sanguíneas;
- Hemorragia localizada en la zona quirúrgica y que conlleve una nueva intervención o una intervención o procedimiento médico inusual para el alivio (p. ej., drenaje o punción de un hematoma en la zona quirúrgica, transferencia a la UCI o al servicio de urgencias).
2- La hemorragia clínicamente relevante menor se define como una hemorragia externa que no cumple los criterios de hemorragia mayor y se corresponde con cualquier hemorragia que precisa una intervención médica específica o una consulta no programada o la interrupción de un tratamiento específico, o que deteriora la calidad de vida del paciente. A continuación se muestran algunos ejemplos:
- Epistaxis de más de 5 minutos de duración o recidivante y que precisa taponamiento.
- Hematuria macroscópica espontánea o hematuria de más de 24 horas de duración después de la instrumentación.
- Hemorragia digestiva (melena o rectorragia).
- Hemoptisis.
- Hematoma subcutáneo > 100 cm².
3- Trombocitopenia manifiesta: recuento de plaquetas < 100 giga/l o reducción ? 50 % en el recuento de plaquetas respecto al primer recuento posoperatorio realizado en los laboratorios locales de todos los centros. Durante el estudio, el recuento de plaquetas se controlará de acuerdo con las recomendaciones específicas de cada país y en casos de hemorragia y TEV recidivante.
4- Mortalidad por cualquier causa durante el tratamiento.
Un Comité de adjudicación central independiente (CACI) evaluará de forma enmascarada todas las sospechas de TEV, todas las muertes y todos los episodios hemorrágicos. Los resultados formarán la base de los análisis finales.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la no inferioridad de rivaroxabán 10 mg frente a enoxaparina 4.000 UI respecto a la incidencia de TEV importantes hasta el final del tratamiento (por ejemplo, retirada de la escayola o tablilla). La potencia del estudio debería revelar la superioridad de Rivaroxabán 10 mg una vez al día respecto a la incidencia del criterio de valoración principal. El análisis de superioridad solo se realizará si se ha cumplido el objetivo principal de no inferioridad.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios del estudio
Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la seguridad de rivaroxabán frente a la de enoxaparina en términos de:
1. Hemorragia mayor
2. Hemorragia menor clínicamente relevante
3. Trombocitopenia
4. Mortalidad por cualquier causa durante el tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN hasta la finalización del periodo de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN hasta la finalización del periodo de tratamiento.

JUSTIFICACION Los procedimientos quirúrgicos por traumatismos y la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores sin traumatismos son bastante frecuentes y en crecimiento debido a los deportes de ocio. Sin embargo no se ha estudiado de manera suficiente la epidemiología y la prevención de estos acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) después de dichas lesiones. El uso de tromboprofilaxis en pacientes inmovilizados con lesiones aisladas en las extremidades inferiores varía en gran medida. Aún no se ha aprobado ningún tratamiento para esta indicación, los tratamientos con HBPM se utilizan de forma generalizada en los pacientes en riesgo. No hay consenso sobre el tipo, la dosis y la duración de la tromboprofilaxis. En la cirugía ortopédica mayor ha demostrado ser más eficaz y tan inocuo como los tratamientos con HBPM. Tanto por población afectada como por coste este tratamiento es beneficioso, puesto que no se precisan inyecciones ni controles del recuento plaquetario.Por ello se lleva a cabo un estudio aleatorizado y doble ciego para demostrar la no inferioridad de Rivaroxabán oral vs. a la administración subcutánea de Enoxaparina.El objetivo principal es demostrar la no inferioridad respecto a la incidencia de TEV importantes(criterio de valoración compuesto que combina TVP proximal (asintomáticas y sintomáticas)acontecimientos sintomáticos (TVP distal y proximal, embolias pulmonares) y muertes relacionadas con TEV)hasta el final del tratamiento. PRONOMOS es un estudio multicéntrico, internacional, intervencionista, con 4040 pacientes válidos que requieren cirugía ortopédica del miembro inferior. La duración prevista del tratamiento utilizada se basará en el criterio del investigador nunca inferior a 2 semanas. Respecto al riesgo de tromboembolia no se espera que aumente en este uso indicado habida cuenta de la superioridad de Rivaroxabán vs. Enoxaparina en la cirugía ortopédica mayor en la que el riesgo de tromboembolia es mayor.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 4400.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 16/02/2016. FECHA DICTAMEN 12/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2015. FECHA INICIO REAL 09/06/2016. FECHA FIN ESPAÑA 13/06/2018. FECHA FIN GLOBAL 29/06/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/07/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 11/04/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne. DOMICILIO PROMOTOR Direction Générale Pavillon 31 - Hôpital Bellevue 42055 SAINT-ETIENNE cedex 2. PERSONA DE CONTACTO SERMES PLANIFICACION - Unidad de Puesta en Marcha. TELÉFONO +34 91 3275025. FAX +34 91 7542721. FINANCIADOR Bayer Pharma AG. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: ÀPTIMA CENTRE CLÍNIC - MÚTUA DE TERRASSA

CENTRO 5: HOSPITAL COSTA DEL SOL

CENTRO 6: HOSPITAL LA INMACULADA

CENTRO 7: HOSPITAL DE MANISES

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICA BENIDORM

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE TORREJÓN

CENTRO 12: HOSPITAL SANITAS CIMA

CENTRO 13: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 14: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ARABA (SEDE TXAGORRITXU Y SEDE SANTIAGO)

CENTRO 16: HOSPITAL DE PONIENTE

CENTRO 17: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 18: HOSPITAL SAN RAFAEL

CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA ZARZUELA

CENTRO 20: HOSPITAL SANTA ANA

CENTRO 21: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 22: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

CENTRO 23: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 24: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 25: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 26: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 27: HOSPITAL LLUÍS ALCANYÍS DE XÀTIVA

CENTRO 28: HOSPITAL REINA SOFÍA

CENTRO 29: ORGANIZACIÓN SANITARIA INTEGRADA ALTO DEBA

CENTRO 30: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

CENTRO 31: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

CENTRO 32: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 33: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 34: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 35: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 36: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 37: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MÓSTOLES

CENTRO 38: HOSPITAL INFANTA MARGARITA

CENTRO 39: HOSPITAL VALLE DE LOS PEDROCHES

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Enoxaparin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Clexane 4000 IU / 0.4 mL. DETALLE Treatment duration not limited (based on medical judgement and duration of immobilization). PRINCIPIOS ACTIVOS Enoxaparin. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC B01AB05 - ENOXAPARINA.

MEDICAMENTO 2: Rivaroxaban

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xarelto 10 mg. DETALLE Treatment duration not limited (based on medical judgement and duration of immobilization). PRINCIPIOS ACTIVOS Rivaroxaban. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC B01AF01 - B01AF01- RIVAROXABAN.

Fuente de datos: REEC.