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Estudio de mavorixafor multicéntrico, de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, de doble enmascaramiento en pacientes con síndrome WHIM con extensión abierta.

Fecha: 2020-03. Area: Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001153-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de tratamiento en pacientes con síndrome WHIM.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de mavorixafor multicéntrico, de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo, de doble enmascaramiento en pacientes con síndrome WHIM con extensión abierta.

INDICACIÓN PÚBLICA WHIM significa verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis. Hipogammaglobulinemia, una condición que afecta a su función inmune.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome WHIM.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión para el periodo aleatorizado:

1. Tener al menos 12 años y encontrarse en una etapa de Tanner superior o igual a 3.

2. Haber firmado el formulario de consentimiento informado aprobado actualizado. Los pacientes menores de 18 años (o los pacientes menores de 16 años en los Países Bajos y otras regiones aplicables) deberán firmar un formulario de consentimiento informado aprobado y presentar un consentimiento firmado por sus padres o tutores legales

3. Presentar una mutación confirmada por genotipo de CXCR4 coherente con el fenotipo de WHIM.

4. Aceptar el uso de un tipo de método anticonceptivo altamente efectivo.

5.Tener la intención y la capacidad de cumplir este protocol

6. Tener un RAN confirmado de ¿400 células/¿L durante el análisis. El valor inicial debe obtenerse mientras el paciente no presente pruebas clínicas de infección. Si el valor de RAN refleja una infección subclínica, puede repetirse antes de la aleatorización.

Criterios de inclusión para el período abierto:
1. Haber completado el período aleatorizado.
2. Haber sido excluido de forma prematura del período aleatorizado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión para el periodo aleatorizado:
1. Tener una hipersensibilidad sistémica conocida a la sustancia farmacológica de mavorixafor, sus ingredientes inactivos o el placebo.
2. Estar embarazada o en periodo de lactancia.
3. Tener diabetes controlada de forma inadecuada (hemoglobina A1C >7 %).
4. Tener una historia conocida de serología positiva o carga viral del virus de inmunodeficiencia humana o una historia conocida del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
5. Tener pruebas de laboratorio (en la selección) que cumplan uno o varios de los siguientes criterios:
¿ Un anticuerpo antivirus de la hepatitis C (HCVAb) positivo con confirmación mediante una prueba de reflejos de la reacción de polimerasa en cadena del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C.
¿ Un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o un anticuerpo antinuclear de la hepatitis B (HBcAb) positivos.
¿ NOTA: Si las pruebas de un paciente son negativas para el HBsAg, pero positivas para el HBcAb, se consideraría que el paciente es elegible si el anticuerpo antiantígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAB o anti-HBsAg) da positivo en la prueba de reflejos.
6. Tener pruebas de laboratorio de seguridad (en la selección) que cumplan uno o varios de los siguientes criterios:
¿ Hemoglobina <8,0 g/dL
¿ Plaquetas <75 000 células/¿L
¿ Tasa de filtración glomerular estimada basada en la modificación de la dieta en enfermedad renal de ¿29 mL/min/1,73 m2 (enfermedad renal crónica en fase 4 o 5)
¿ Aspartato aminotransferasa sérica >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
¿ Alanina aminotransferasa sérica >2,5 veces el LSN
¿ Bilirrubina total >1,5 veces el LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert; en cuyo caso, bilirrubina total ¿3,0 veces el LSN y bilirrubina directa >1,5 veces el LSN)
7. Haber sido sometido a una operación quirúrgica que requiriese anestesia general en las 4 semanas anteriores al día 1.
8. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos:
¿ Plerixafor en los 18 meses anteriores al día 1.
¿ Uso crónico o profiláctico de antibióticos (sistémicos o inhalados) en las 4 semanas anteriores al día 1.
¿ Factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) o factor estimulante de colonias de macrófagos en las 2 semanas anteriores al día 1.
¿ Ig (intravenosa o subcutánea) dentro de los 5 meses posteriores al ingreso al estudio, a menos que el médico que le tratara lo considerara necesario y tras la aceptación por parte del promotor. La disposición se realiza para un estrato de pacientes que utilizará Ig profiláctica durante los 5 meses siguientes al ingreso al estudio (limitado al 30 % del número total de pacientes).
¿ Uso sistémico de glucocorticoides (equivalente a >5 mg de prednisona por día) en las 2 semanas anteriores al día 1.
¿ Cualquier terapia en investigación en 5 semividas o las 2 semanas anteriores al día 1 (el período que sea más largo). El uso previo de terapias en investigación debe discutirse con el monitor médico.
9. Haber recibido cualquier medicamento que sea un inhibidor o inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 o la glicoproteína-P en las 2 semanas anteriores al día 1.
10. Tener una infección activa diagnosticada clínicamente (excepto verrugas) en el inicio previsto del fármaco del studio.
11. Haber sido sometido a una esplenectomía.
12. Tener un diagnóstico actual de mielofibrosis.
13. Tener una historia médica de neoplasias malignas hematológicas.
14. Tener cualquier otro problema médico o personal que, en opinión del investigador, pueda afectar negativamente a la seguridad o el cumplimiento del paciente, o que pueda impedir que el paciente complete correctamente el estudio clínico.

Criterios de exclusión para el período abierto:
1. Los pacientes que experimenten toxicidad limitante del tratamiento (TLT) durante las primeras 4 semanas del tratamiento o TLT crítica en cualquier momento.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios de valoracion principal en el periodo aleatorizado: tiempo (en horas) por encima del umbral de RAN de 500 células/¿L durante un período de 24 horas, evaluado 4 veces a lo largo del estudio (cada 3 meses).

Criterios de valoracion principal en el periodo abierto: La seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM, según las evaluaciones de AA y de laboratorios clínicos, las constantes vitales, las evaluaciones de ECG, y los exámenes físicos y oftalmológicos.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clave del periodo aleatorizado:
1. El área bajo la curva para el recuento absoluto de neutrófilos (ABCRAN) durante 24 horas, calculada mediante el método trapezoidal.
2. La tasa de infecciones según las infecciones reconocidas por un CD independiente y enmascarado. La incidencia de concentración de vacunas protectoras en la semana 52 en pacientes vacunados en la semana 13, incluidas las concentraciones de la toxina de la tos ferina, el VPH 16, el VPH 18 y el tetanus.
3. Los cambios con respecto a la situación inicial de verrugas cutáneas según la impresión global clínica de cambio del dermatólogo.
4. La proporción de respondedores a neutrófilos, definidos como pacientes con un RAN superior al umbral de 500 células/¿L durante el 50 % del tiempo como mínimo y el RAN por encima del umbral durante el período de 24 horas completo.
5. El ABCRAN durante 24 horas, evaluado mediante una comparación dentro del grupo con el umbral clínicamente relevante de ¿500 células/¿L en grupo tratado con mavorixafor (donde el área bajo la curva [ABC] en el umbral de 24 horas se calcula como 500 × 24).
6. El tiempo (en horas) por encima del umbral de RAL durante un período de 24 horas (donde el umbral está definido como 1000 células/¿L).
7. El área bajo la curva para el recuento absoluto de leucocitos (ABCRAL) durante 24 horas, calculada mediante el método trapezoidal.
8. La proporción de respondedores a linfocitos, definidos como pacientes con el RAL inicial por debajo del límite inferior de la normalidad que consigan un RAL en el tratamiento superior al umbral de 1000 células/¿L durante el 50 % del tiempo como mínimo y un RAL por encima del umbral durante el período de 24 horas completo.
9. La duración de la infección.
10. Las características de la infección (p. ej., el tipo de infección, la duración del tratamiento o la gravedad).
11. El tiempo sin infecciones.
12.El número de días que se ha faltado al trabajo o a la escuela.
13. La calidad de vida.
14. La farmacocinética (FC) de mavorixafor en pacientes con WHIM de 12 años o mayors

Criterios de valoración secundarios de eficacia del periodo abierto:

1. La incidencia de concentración de vacunas protectoras en la semana 13 del período abierto en pacientes vacunados en la semana 13 del período aleatorizado, incluidas las concentraciones de la toxina de la tos ferina, el VPH 16, el VPH 18 y el tetanus

2.Los cambios con respecto a la situación inicial de verrugas cutáneas según la impresión global clínica de cambio del dermatólogo.

3. La incidencia de infecciones.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal del periodo aleatorizado: Demostrar la eficacia de mavorixafor en pacientes verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis según la evaluación del aumento en los valores de neutrófilos circulantes en comparación con placebo, y con respecto a un umbral clínicamente relevante.

Objetivo principal del period abierto: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivo secundario del period aleatorizado:
1.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM.

2. Evaluar la eficacia de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM según la evaluación de los resultados clínicos (p. ej., tasa de infecciones, incidencia de concentración de vacunas protectoras e impresión de los cambios en la carga de verrugas).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis final primario comparará la diferencia entre mavorixafor y placebo
con respecto al tiempo medio por encima del umbral de RAN utilizando análisis MMRM en la población ITT. El tiempo (en horas) por encima del umbral se calculará utilizando una interpolación lineal, de modo que el tiempo entre intervalos donde los valores de RAN cruzan el umbral se determinará en función de la pendiente entre los 2 puntos de tiempo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoracion secundarios de eficacia representan resultados clínicos verificables definidos objetivamente. Se utilizará un enfoque jerárquico para las pruebas estadísticas formales, con la jerarquía planificada en el
orden de presentación de los criterios de valoracion secundarios en la Sección 3.2.1. La población ITT es la principal.
población para análisis. El ABCRAN de 24 horas se calculará utilizando el método trapezoidal y se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando métodos similares como el punto final primario.

JUSTIFICACION Este estudio es para evaluar y obtener información sobre un medicamento llamado mavorixafor (llamado X4P-001).
Los objetivos del estudio son determinar si mavorixafor es seguro, en qué medida los pacientes lo toleran y qué efecto puede tener sobre el cuerpo y el síndrome WHIM. El síndrome WHIM (Verrugas, Hipogammaglobulinemia, Infecciones y Mielocatexis) afecta la capacidad del cuerpo para combatir infecciones.
Mavorixafor es un medicamento experimental, lo que significa que no ha sido aprobado para su uso por ninguna agencia reguladora. Hasta el 2 de mayo de 2018, 193 voluntarios sanos y pacientes (8 de ellos con síndrome WHIM) han sido tratados con mavorixafor en 9 estudios clínicos.
Aproximadamente, está previsto que hasta 28 pacientes de 12 años o más se inscriban en el estudio.
Los pacientes recibirán tratamiento diario durante el estudio hasta que se produzca un evento de toxicidad que limite el tratamiento, finalización temprana debido a un tratamiento por infección, muerte, retirada del consentimiento, pérdida del seguimiento o finalización del estudio por parte del promotor.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 28.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 02/03/2020. FECHA DICTAMEN 14/01/2020. FECHA INICIO PREVISTA 10/03/2020. FECHA INICIO REAL 10/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR X4 Pharmaceuticals Incorporated. DOMICILIO PROMOTOR 955 Massachusetts Avenue 02193 Cambridge, MA. PERSONA DE CONTACTO X4 Pharmaceuticals Incorporated - Sarah Cohen. TELÉFONO 1 857 5298306. FAX . FINANCIADOR X4 Pharmaceuticals Incorporated. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/03/2020. FECHA ACTIVACIÓN 10/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/03/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mavorixafor. CÓDIGO X4P-001. DETALLE Randomized Duration is 52 weeks. Open-Label Period, patients may receive mavorixafor until commercial availability or study termination by the Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Mavorixafor. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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