Ensayo abierto y aleatorizado de nivolumab (BMS-936558) más pemetrexed/platino o nivolumab más ipilimumab (BMS-734016) frente a pemetrexed más platino en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV o recurrente con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), T790M negativo que no han respondido al tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR.

Fecha: 2017-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002672-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio de Nivolumab + quimioterapia o Nivolumab + Ipilimumab versus quimioterapia en pacientes con mutación EGFR, T790M NSCLC negativo que han fracasado terapia 1L EGFR TKI.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo abierto y aleatorizado de nivolumab (BMS-936558) más pemetrexed/platino o nivolumab más ipilimumab (BMS-734016) frente a pemetrexed más platino en sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV o recurrente con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), T790M negativo que no han respondido al tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón no microcítico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Sujetos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con una mutación de EGFR distinta de T790M cuyo tumor ha progresado durante el tratamiento de primera línea (1L) con un TKI del EGFR.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1-CI. por escrito firmado 2-Población de interés a. Estado funcional de 0-1 según ECOG. b. Sujetos con CPNM en estadio IV o recurrente confirmado histológicamente, con mutación de EGFR 41 que ha progresado durante el tto. previo con 1 TKI del EGFR.
c.Ausencia de mutación T790M en el exón 20 mediante análisis del tumor o ADNac obtenidos en el momento de la progresión durante el tto. previo con un TKI del EGFR. d.Enf. medible según criterios RECIST1.1.e.Ningún tto. sistém. previo para CPNM avanzado o metast., excepto 1 línea previa de tto. con 1 TKI del EGFR de 1ª o 2ª generación. Se permite admón previa de quimiot. adyuvante o neoady. para el cáncer de pulmón en estadios iniciales, siempre que todas ls reacc. adv. se hayan resuelto o estabilizado. i.El tto. de 1ª línea previo con 1 TKI del EGFR debe haber finaliz. al - 2 sem. antes de 1ª dosis del tto. del estudio.ii.El cambio entre TKI del EGFR de 1ª o 2ª generación debido a reacc. adv. sin signos de progresión de la enf. es aceptable y no consistirá en múltiples líneas de tto. del EGFR. f.En el período de selección, ls sujetos proporcionarán una muestra para la realización dl estudio IHQ de la PD-L1 y de la mutación T790M en el exón 20 en el lab. central. i.Se enviará un bloque de tej. fijado en formol e incluido en parafina o cortes de tejido tum. sin teñir, junto con el informe anatomopat. correspond., para la eval. de biomarcadores previa a la aleatorización. La muestra de tej. tumoral puede ser reciente o de archivo obtenida en los 6 meses anteriores a la inclusión y que no se haya adm. ningún tto. sistém. tras la obtención de la muestra. ii.El tej debe ser una biopsia con aguja gruesa, excisional o incisional. Las biopsias x punción con aguja fina y el drenaje de líquido pleural x Cytospin no se considerarán adecuados para anál. de biomarcadores ni para aleatorización. Tampoco se aceptarán biopsias de lesiones óseas sin componente de tej. blandos ni muestras tumorales óseas descalcificadas.
g- La radioterapia paliativa previa de lesiones sit. fuera del SNC debe haber finalizado al - 2 sem. antes de la aleatorización. Se recomienda encarecidamente que ls suj. con lesiones tumorales sintom. al inicio del estudio que puedan requerir radioterapia paliativa en las 4 sem. siguientes a aleatorización reciban radioterapia paliativa ants de aleatorización.
h-Los valores anal. en selección deben cumplir los criterios siguientes (conforme a los CTCAE v4): i)Leucocitos ¿ 2000/µl ii)Neutrófilos ¿ 1500/µl iii)Plaquetas ¿ 100 x 103/µL
iv)Hemoglobina ¿ 9,0 g/dl v)Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN o aclaram. de creatinina calculado ¿ 50 ml/min (empleando la fórmula de Cockcroft-Gault)CrCl (mujeres)=(140 - edad en años) x peso en kg.kg. x 0,85/72 x creatinina sérica en mg/dl CrCl (hombres)=(140 - edad en años) x peso en kg. x 1,0/72 x creatinina sérica en mg/dl vi)AST ¿ 3,0 x LSN vii)ALT ¿ 3,0 x LSN
viii)Bilirrubina total ¿ 1,5 x LSN (salvo los sujetos con sínd. de Gilbert, que deben tener 1 bilirrubina total < 3,0 x LSN).i-Reinscripción de suj.: en este estudio se podrá reinscribir a un suj. que haya sido retirado dl mismo por fracaso previo al tto. hasta 2 veces. Si 1 suj. es reinscrito, deberá obtenerse de nuevo su CI. j-Los sujetos podrán participar si las metástasis del SNC están correctamente tratadas y si los sujetos han recuperado el estado neurológico basal durante al menos 2 sem. antes de la aleatorización. Además, los suj. no deben estar recibiendo corticosteroides o deben recibir 1 dosis estable o decreciente ¿ 10 mg de prednisona al día durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización).3-Edad y capacidad reproduct. a.Hombres y mujeres, ¿ 18 años de edad. b.Las mujeres con capacidad reproductiva (MCR) deben obtener resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mín. de 25 UI/l o unidades equivalentes de hCG) en ls 24 h.previas al inicio de la admin. del fármaco del estudio.
c.Las mujeres no deben estar lactando d.Las MCR deben estar de acuerdo en seguir instruc. relativas al uso de mét. anticonceptivos durante el tto. con el fármaco del estudio nivolumabhasta 5 meses después de finalizar el tto. (para los sujetos tratados en los grupos A y B).e.Las MCR también deben estar de acuerdo en seguir las instrucciones rel. al uso de métodos anticonceptivos a partir del momento de la inscripción en el estudio durante el tto. con quimioterapiay hasta 30 días después de finalizar el tto., o la duración especificada en los prospectos locales de los fármacos quimiot. recibidos, el período que sea más largo.f.Los hombres que mantengan relaciones sex. con MCR deben estar de acuerdo en seguir las instrucc. relativas al uso de mét. anticonceptivos durante el tto. con nivolumab y hasta 7 meses después de finalizar el tto. Además, los hombres tendrán que estar dispuestos a abstenerse de no donar semen durante este tiempo (para los suj. tratados en los grupos A y B).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Exclusiones relacionadas con la enfermedad de interés
a)Sujetos que presenten la mutación T790M de EGFR, detectada mediante el análisis del tumor o del ADNac.
b)Quedan excluidos los sujetos con translocaciones conocidas de ALK sensibles a los tratamientos con inhibidores dirigidos disponibles. Si se analiza, se recomienda el uso de una prueba aprobada por la FDA. Podrán participar los sujetos con un estado desconocido o indeterminado de ALK.
d)Sujetos con meningitis carcinomatosa.
f) Sujetos con transformación conocida a un CPM.
g)Sujetos con progresión en los 3 meses posteriores al tratamiento de primera línea con un TKI del EGFR.

2.Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a)Haberse recuperado de los efectos de una intervención de cirugía mayor o de un traumatismo importante al menos 14 días antes de la aleatorización.
b)Neoplasia maligna activa en los 3 años previos, excepto cánceres localmente curables que se hayan curado aparentemente, como el cáncer basocelular o espinocelular de la piel, el cáncer superficial de vejiga o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
c)Otra neoplasia maligna activa que requiera intervención simultánea.
d)Sujetos con enfermedad autoinmunitaria activa conocida o presunta. Se permitirá la inscripción de sujetos con diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo que solo precise reposición hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no necesiten tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan sin un desencadenante externo.
e)Sujetos con una enfermedad que necesite tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalente de prednisona al día) u otros fármacos inmunodepresores en los 14 días siguientes a la aleatorización. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reposición suprarrenal en dosis > 10 mg de equivalente de prednisona al día si no hay enfermedad autoinmunitaria activa.
f)Los sujetos con enfermedad pulmonar intersticial sintomática o que pueda interferir en la detección o el tratamiento de reacciones adversas pulmonares supuestamente relacionadas con el fármaco.
g)Antecedentes conocidos de positividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: El análisis del VIH debe realizarse en los centros donde se exija localmente
h)Enfermedad conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o interferiría en la interpretación de los resultados de seguridad.
i)Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe específicamente sobre la coestimulación de linfocitos T o vías de puntos de control inmunológico.
3.Resultados de la exploración física y las pruebas analíticas
a)Sujetos con neuropatía periférica de grado ¿ 2.
b)Sujetos con hepatitis B activa (positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por el VHC [virus de la hepatitis C] [positividad para el ARN del VHC]).
i)Podrán participar pacientes con infección pasada por el VHB o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg). En estos pacientes deberá obtenerse ADN del VHB antes de la aleatorización. No podrán participar los portadores del VHB ni los pacientes que requieran tratamiento antiviral.
ii)Los pacientes con anticuerpos contra el VHC solo podrán participar si presentan un resultado negativo en la PCR para ARN del VHC.
4.Alergias y reacciones adversas a medicamentos
a)Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los compuestos que contienen platino o a otros componentes del fármaco del estudio.
5.Otros criterios de exclusión
a)Presos o personas detenidas contra su voluntad. (Nota: En determinadas circunstancias, una persona que haya sido encarcelada podría ser incluida o autorizada a seguir participando. Se aplicarán condiciones estrictas y será imprescindible la aprobación de Bristol-Myers Squibb).
b)Sujetos ingresados contra su voluntad para recibir tratamiento por enfermedades psiquiátricas o físicas (p. ej., enfermedades infecciosas).

VARIABLES PRINCIPALES La evaluación de la SLP mediante una RCIE es el criterio de valoración principal de este estudio. La SLP se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera progresión documentada, determinada por una RCIE, o la muerte, lo que ocurra antes.

VARIABLES SECUNDARIAS Los objetivos secundarios de eficacia del estudio son:
1. La SG se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte.
2. La TRO conforme a los criterios RECIST 1.1, (el número de sujetos cuya mejor respuesta objetiva (MRO) sea una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) dividido por el número de sujetos aleatorizados en cada grupo de tratamiento) según la RCIE. La MRO se define como la mejor designación de respuesta, determinada por la RCIE, registrada entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la progresión documentada objetivamente conforme a los criterios RECIST 1.1 o la fecha de inicio de un tratamiento antineoplásico posterior, lo que ocurra antes.
3. Duración de la respuesta (DR) según la RCIE y las tasas de SLP a los 9 y a los 12 meses según la RCIE. La DR se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera respuesta confirmada y la fecha de la primera progresión tumoral documentada (conforme a los criterios RECIST 1.1) mediante la RCIE o la fecha de la muerte.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar, mediante una revisión central independiente enmascarada (RCIE), la SLP con Nivolumab más pemetrexed/platino en comparación con pemetrexed más platino en sujetos con CPNM metastásico o recurrente con una mutación de EGFR distinta de T790M (es decir, G719X, L861Q, Del 19 y L858R), cuyo tumor ha progresado durante el tratamiento de primera línea con un TKI del EGFR.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la supervivencia global (SG) con Nivolumab más pemetrexed/platino o Nivolumab más ipilimumab en comparación con pemetrexed más platino en sujetos con CPNM metastásico o recurrente con una mutación de EGFR distinta de T790M (es decir, G719X, L861Q, Del 19 y L858R), cuyo tumor ha progresado durante el tratamiento de primera línea con un TKI del EGFR.
¿ Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante una RCIE, la duración de la respuesta (DR) mediante una RCIE y las tasas de SLP a los 9 y a los 12 meses mediante una RCIE con Nivolumab más pemetrexed/platino o Nivolumab más ipilimumab en comparación con pemetrexed más platino en sujetos con CPNM metastástico o recurrente con una mutación de EGFR distinta de T790M (es decir, G719X, L861Q, Del 19 y L858R) que ha progresado durante el tratamiento de primera línea con un TKI del EGFR.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 20 meses correspondientes al período de reclutamiento, seguidos de otros 13 meses de seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se evaluará la respuesta de los sujetos mediante TC o RM a partir de la semana 7, cada 6 semanas (± 7 días) los primeros 12 meses (hasta la semana 49) y después cada 12 semanas (± 7 días) a partir de entonces, para determinar cambios en el tamaño del tumor. Se utilizarán los criterios RECIST 1.1 para la evaluación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 465.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/10/2017. FECHA DICTAMEN 16/10/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2017. FECHA INICIO REAL 01/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Chaussée de la Hulpe 185 1170 Brussels. PERSONA DE CONTACTO Bristol-Myers Squibb International Corporation - GCT-SU. TELÉFONO +34 900 150 160. FAX . FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo. NOMBRE CIENTÍFICO NIVOLUMAB. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE Day 1 of each cycle for every 3 weeks for a maximum of 4 cycles. After 4 cycles, treatment for every 3 weeks for a maximum of 24 Months. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Yervoy. NOMBRE CIENTÍFICO Ipilimumab. CÓDIGO BMS-734016. DETALLE Every 6 weeks until the progression of disease, discontinuation due to toxicity, withdrawal of consent, a maximum of 24 months, or study closure. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PEMETREXED DISODIUM

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN ALIMTA. DETALLE Day 1 of each cycle in 3-week cycles for up to a maximum of 4 cycles. After 4 cycles, treatment for every 3 weeks until the disease progression, Discontinuation, Withdrawl, Study closure. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMETREXED DISODIUM. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin NeoCorp®. DETALLE Day 1 of each cycle in 3-week cycles for up to a maximum of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: CARBOPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN PARAPLATIN. DETALLE Day 1 of each cycle in 3-week cycles for up to a maximum of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CARBOPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin-Ebewe. DETALLE Day 1 of each cycle in every 3 weeks for a maximum of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva®. DETALLE Day 1 of each cycle in every 3 weeks for a maximum of 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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