Estudio Basket de fase 2, abierto, de Neratinib en pacientes con tumores sólidos con mutaciones somáticas activadoras de HER.

Fecha: 2014-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002872-42.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de Neratinib en pacientes con tumores sólidos que tienen mutaciones genéticas específicas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Basket de fase 2, abierto, de Neratinib en pacientes con tumores sólidos con mutaciones somáticas activadoras de HER.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos malignos con mutaciones genéticas específicas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores malignos con mutaciones somáticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3)) o amplificación génica de EGFR.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Varones y mujeres de ¿18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Neoplasias malignas histológicamente confirmadas en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR (exon 18) o mutación de HER2 que cumpla los requisitos y que sean refractarios a la terapia estándar o para los que no existen terapias estándar o curativas o no son consideradas suficientes o apropiadas.
3.Como mínimo una lesión mensurable, de acuerdo con lo definido en los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1 (RECIST v. 1.1; Eisenhauer et al., 2009).
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ¿50%, medida por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
5.Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) entre 0 y 6.Las mujeres con canceres que secrete ¿-gonadotropina coriónica humana (hCG), como germinomas, son elegibles si la ¿-hCG en suero es indicativa de la malignidad y la ecografía pélvica es negativa para embarazo.
7. Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tiempo que permanezcan en tratamiento y los 3 meses siguientes a la última administración de trastuzumab, fulvestrant o neratinib en monoterapia, y los 6 meses siguientes a la última administración de paclitaxel. Las mujeres potencialmente fértiles deberán estar de acuerdo en y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera de elevada eficacia o un método no hormonal, desde la firma del consentimiento informado hasta:
i. 28 días después de la última dosis de neratinib en monoterapia, o
ii. 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, o
iii. 7 meses después de la última dosis de trastuzumab, o
iv. 1 año después de la última dosis de fulvestrant.
8. El paciente deberá proporcionar su consentimiento informado por escrito para poder participar en el estudio y cumplir con los procedimientos del estudio.
9.Muestra tumoral metastásica reciente o biopsia tumoral fresca, y muestras de plasma/sangre para la secuenciación génica y otros análisis de biomarcadores.

Criterios de inclusión adicionales para los pacientes con tumores de mama HER2 negativos con mutaciones de HER2. Tanto para la RH negativos como para RH+.
10. Biopsia pretratamiento en los 28 días previos al inicio del tratamiento, a no ser que la biopsia plantee un problema de seguridad.
Solo para la cohorte de RH+
11.Enfermedad RH+, definida como ¿1% de células con receptores de estrógenos (RE) positivos y/o receptores de progesterona (RP) positivos.
12.Biopsia que no sea de una metástasis ósea.
13.Posmenopáusica.
14.Insuficiencia ovárica médicamente confirmada O
15.Mujer pre/perimenopáusica, si son susceptibles de tratamiento con un agonista de hormona receptora de hormona luteinizante (LHRH).
16.Tratamiento previo con quimioterapia u hormonoterapia (incluido el fulvestrant).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Pacientes con mutaciones somáticas HER2 inelegibles.
2.Tratamiento previo con cualquier inhibidor tirosina-cinasa dirigido contra el HER2 (como lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib, tucatinib o poziotinib).
3.Ausencia de resolución de todos los acontecimientos adversos clínicamente significativos relacionados con tratamientos previos hasta alcanzar al menos grado 1 en basal (CTCAE v. 4.0) (excluida la alopecia).
4.Tratamiento quimioterápico o biológico ¿2 semanas, o 5 semividas del fármaco utilizado, lo que sea más corto, antes del inicio del producto en investigación.
5.Tratamiento radioterápico ¿14 días antes del inicio del producto en investigación.
6.Pacientes recibiendo cualquier otro antineoplásico, excepto tratamiento con 1) dosis estable de bisfosfonatos o denosumab o 2) hormonoterapia para cáncer de mama o ginecológico.
7.Tratamiento previo que con dosis acumulada de epirrubicina >900 mg/m2 o dosis acumulada de doxorrubicina >450 mg/m2. Si se ha usado otra antraciclina o más de una, la dosis acumulada no debe superar la dosis equivalente a 450 mg/m2 de doxorrubicina.
8.Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Son elegibles pacientes con tumores primarios del SNC.
9.Cardiopatía activa no controlada, como miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva (grado ¿2 según clasificación funcional de la NYHA, angina inestable (angina pectoris sintomática en los 180 últimos días, que precisó inicio o aumento de la medicación antianginosa u otra intervención), infarto de miocardio en los 12 meses previos a la inclusión o arritmia ventricular (excepto extrasístoles ventriculares benignas). En pacientes con cáncer de pulmón, además: anomalías en conducción precisando marcapasos; arritmias supraventriculares y/o nodales no controladas con medicación; valvulopatía con afectación de la función cardíaca; pericarditis sintomática;antecedente de infarto de miocardio por elevación de enzimas cardíacas o anomalías regionales de la pared ventricular persistentes en la evaluación funcional del ventrículo izquierdo; todo antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva y/o miocardiopatía.
10.Intervalo QTc >450 ms en varones o >470 ms en mujeres, o antecedentes conocidos de prolongación congénita del QT o de torsade de pointes (TdP).
11.Funciones renal, hepática o de médula ósea inadecuadas, definidas como valores de laboratorio basales fuera de los siguientes límites
Parámetro laboratorio:Límite requerido para la exclusión
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) :<1000/µl (1,0 x 109/l)
Plaquetas:<100.000/µl (<100 x 109/l)
Hemoglobina:<8 g/dl (se permiten las transfusiones para el tratamiento de los valores bajos de hemoglobina)
Las transfusiones deberán realizarse como mínimo 7 días antes del C1D1
Bilirrubina total:>1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) del centro (en caso de síndrome de Gilbert conocido, >2 x LSN)
Aspartato-aminotransferasa (AST) y/o alanina-aminotransferasa (ALT): >3 x LSN
O >5 x LSN en caso de metástasis hepáticas
Creatinina: >1,5 x LSN
O Aclaramiento de creatinina calculado <30 ml/min (medido directamente en orina de 24 horas o según la fórmula de Cockcroft-Gaulta o la fórmula del estudio Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
12 Infección activa o fiebre no explicada >38,5 °C (101,3 °F).
13.Mujeres gestantes, que estén planeando quedarse embarazadas o en período de lactancia
14.Trastornos gastrointestinales crónicos importantes con diarrea como síntoma predominante (ej.: enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea basal de cualquier etiología de grado ¿2 [CTCAE v. 4.0]).
15.Infección clínicamente activa por cualquier virus de la hepatitis.
16.Evidencia de enfermedad médica significativa, resultado de laboratorio anómalo o enfermedad psiquiátrica/situación social que, a criterio del Investigador, pudiese suponer que el paciente no sea adecuado para el estudio.
17.Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación, tratamiento de combinación requerido o loperamida.
18.Paciente incapaz o no dispuesto a deglutir comprimidos.
19.Pacientes con mutaciones activadoras KRAS conocidas, excepto pacientes con cáncer pancréatico incluidos en cohorte de tumores sólidos.
Criterios de exclusión adicionales para pacientes de cáncer de mama con mutaciones HER2
20.Se excluye a pacientes con tumores HER2+ (sobreexpresión de proteínas o amplificación génica según lo definido por las directrices de ASCO/CAP o amplificaciones de HER2 según alteraciones en el número de copias determinadas mediante NGS).
Criterios de exclusión adicionales para pacientes con mutaciones HER2 tratados con tratamiento de combinación con trastuzumab o aleatorizados a las cohortes de cáncer de mama HR+.
21.Hipersensibilidad al trastuzumab, a proteínas murinas o cualquiera de los excipientes incluidos en la ficha técnica de Herceptin.
22.Disnea grave en reposo debido a complicaciones de la neoplasia maligna avanzada o que requiere oxigenoterapia.

VARIABLES PRINCIPALES Para las cohortes aleatorizadas de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER 2 negativo y de cáncer de cuello uterino metastásico:
¿Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada mediante revisión central independiente según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v. 1.1.
Para el resto de cohortes:
¿Determinar la primera tasa de respuesta objetiva (TRO1) según el investigador en la primera evaluación tumoral posterior al inicio.

VARIABLES SECUNDARIAS Para las cohortes aleatorizadas de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER 2 negativo y de cáncer de cuello uterino metastásico:
¿Determinar la TRO confirmada por el investigador.
¿Determinar la duración de la respuesta (DR), la tasa de beneficio clínico (TBC) tanto mediante revisión central independiente como por el investigador.
¿Determinar la supervivencia global (SG) (solo cohorte de cancer de cuello uterino metastásico).
¿Evaluar el perfil de seguridad y de tolerabilidad de los tratamientos del estudio.
¿Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (RCP).
Para el resto de cohortes:
¿Determinar la TRO,DR, TBC y SSP confirmada por el investigador.

OBJETIVO PRINCIPAL Para las cohortes aleatorizadas de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER 2 negativo y de cáncer de cuello uterino metastásico:
¿Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada mediante revisión central independiente según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v. 1.1.
Para el resto de cohortes:
¿Determinar la primera tasa de respuesta objetiva (TRO1) según el investigador en la primera evaluación tumoral posterior al inicio.

OBJETIVO SECUNDARIO Para las cohortes aleatorizadas de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, HER 2 negativo y de cáncer de cuello uterino metastásico:
¿Determinar la TRO confirmada por el investigador.
¿Determinar la duración de la respuesta (DR), la tasa de beneficio clínico (TBC) tanto mediante revisión central independiente como por el investigador.
¿Determinar la supervivencia global (SG) (solo cohort de cancer de cuello uterino metastásico).
¿Evaluar el perfil de seguridad y de tolerabilidad de los tratamientos del estudio.
¿Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (RCP).
Para el resto de cohortes:
¿Determinar la TRO,DR, TBC y SSP confirmada por el investigador.
¿Determinar la SG.
¿Evaluar el perfil de seguridad y de tolerabilidad de los tratamientos del estudio.
¿Evaluar los resultados comunicados por los pacientes (RCP).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para las cohortes recibiendo tratamiento combinado con trastuzumab, evaluación de la enfermedad post-tratamiento por TAC y RMI se llevará a cabo al principio de la semana 10 (TRO1), y después cada 3 ciclos ( (±7 días).
Para el resto de cohortes que no reciban trastuzumab, evaluación de la enfermedad post-tratamiento se llevará a cabo al principio de la semana 9 (TRO1), y después cada 2 ciclos (±7 días).
Respuesta completa o parcial (RC o RP) debe ser confirmada con un TAC repetido no antes de 4 semanas una vez que el criterio de respuesta se haya alcanzado.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Para las cohortes recibiendo tratamiento combinado con trastuzumab, evaluación de la enfermedad post-tratamiento se llevará a cabo al principio de la semana 10 (TRO1), y después cada 3 ciclos ( (±7 días).
Para el resto de cohortes que no reciban trastuzumab, evaluación de la enfermedad post-tratamiento se llevará a cabo al principio de la semana 9 (TRO1), y después cada 2 ciclos (±7 días).

JUSTIFICACION El cáncer ocurre como resultado de determinadas alteraciones en los genes, llamadas mutaciones.
Este estudio incluye pacientes con cualquier tipo de tumor sólido, siempre y cuando tengan una mutación en un gen de la familia Her. Todos los pacientes que participen en el estudio recibirán un fármaco llamado neratinib, es un inhibidor de los genes que tienen dicha mutación (los deja inactivos).
Previamente se ha estudiado este fármaco en pacientes con cáncer, pero en una población más extensa, sin realizar la determinación de la mutación antes de iniciar el tratamiento. Por este motivo, se dispone ya de datos de seguridad de neratinib, e incluso de eficacia. Con este ensayo, se busca ver si hay un beneficio clínico en una población seleccionada, compuesta por pacientes que tienen la mutación, que sería la diana específica del fármaco.
Neratinib se administra por la mañana, como seis comprimidos en una toma. Adicionalmente, se administran otros comprimidos de loperamida, para reducir el riesgo de diarrea, que es el efecto secundario más frecuente del fármaco.
El objetivo principal del estudio es evaluar las respuestas (reducción del tamaño) del tumor tras ocho semanas de tratamiento, aunque posteriormente el fármaco se continuará administrando hasta que deje de haber beneficio, o si se requiera por efectos secundarios.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 292.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/03/2014. FECHA DICTAMEN 12/03/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Puma Biotechnology, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 10880 Wilshire Boulevard, Suite 2150 CA 90024 Los Angeles. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trials Information Desk. TELÉFONO +34 91 7081250. FAX +34 91 7081301. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI QUIRÓN DEXEUSCod. CNH: 080446

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓN MADRIDCod. CNH: 281203

CENTRO 7: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 8: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Neratinib. CÓDIGO PB-272; HKI-272. DETALLE Patients will continue on neratinib until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal of consent, or death. PRINCIPIOS ACTIVOS NERATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.