HERO: Estudio de fase 3, multinacional, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos para evaluar la seguridad y la eficacia de relugolix en varones con cáncer de próstata avanzado.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000160-15.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de investigación planeado como abierto con el fin de determinar si relugolix tiene efectos secundarios graves y para determinar sus beneficios médicos e investigar cómo funciona en varones con cáncer de próstata muy grave.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO HERO: Estudio de fase 3, multinacional, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos para evaluar la seguridad y la eficacia de relugolix en varones con cáncer de próstata avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de próstata grave y avanzado en varones cuyo cáncer responde a hormonas masculinas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata avanzado sensible a los andrógenos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Obtención voluntaria del documento de consentimiento informado firmado y fechado antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o específico del estudio;
2. Varones de 18 o más años de edad el día de la firma y la fecha del documento de consentimiento informado;
3. Diagnóstico de adenocarcinoma de próstata confirmado por histología o citología.
4. En opinión del investigador, el paciente es candidato para tratamiento continuo de privación androgénica durante al menos 1 año para el cáncer de próstata avanzado sensible a los andrógenos con una de las siguientes presentaciones clínicas de la enfermedad:
a. Signos de recidiva bioquímica (PSA) o clínica después de la intervención primaria local con intención curativa, como cirugía, radioterapia, crioterapia o ultrasonidos de alta frecuencia y no es candidato para tratamiento de rescate mediante cirugía (se permitirán la radioterapia, la crioterapia o los ultrasonidos de alta frecuencia después de 2 meses de tratamiento de privación androgénica); o
b. Enfermedad metastásica recién diagnosticada sensible a los andrógenos; o
c. Enfermedad localizada avanzada no adecuada para una intervención quirúrgica primaria local con intención curativa (se permitirán la radioterapia, la crioterapia o los ultrasonidos de alta frecuencia después de 2 meses de tratamiento de privación androgénica);
5. Testosterona sérica en la visita de selección ¿ 150 ng/dl (5,2 nmol/l);
6. Concentración sérica de PSA en la visita de selección > 2,0 ng/ml (2,0 ¿g/l), o, cuando proceda, > 0,2 ng/ml (0,2 ¿g/l) después de la prostatectomía radical o > 2,0 ng/ml (2,0 ¿g/l) después de la radioterapia, la crioterapia o los ultrasonidos de alta frecuencia por encima del valor más bajo después de la intervención;
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección inicial y en el momento basal;
8. Pacientes varones que, incluso después de la esterilización quirúrgica (es decir, vasectomizados):
a. Se comprometan a utilizar un preservativo masculino si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o una mujer embarazada durante todo el periodo de tratamiento del estudio y en los 4 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio; o
b. Se comprometan a practicar una abstinencia verdadera, cuando coincida con el modo de vida preferida y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio para la pareja femenina) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
9. Los pacientes deben comprometerse a no donar semen desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de dicho medicamento;
10. Firma de un documento de autorización de aleatorización por un monitor médico del estudio que apruebe la aleatorización del paciente en el ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. En opinión del investigador, es probable que necesite quimioterapia o tratamiento quirúrgico para enfermedad sintomática en los 2 meses siguientes al inicio del tratamiento de privación androgénica
2. Administración previa de análogo de la GnRH u otra forma de tratamiento de privación androgénica durante > 12 meses en total. Si el tratamiento de privación androgénica se ha recibido durante ¿ 12 meses en total, debe haber finalizado al menos 12 meses antes del momento basal
3. Tratamiento previo del cáncer de próstata con una pauta basada en taxanos
4. Metástasis cerebrales según evaluación clínica previa
5. Características de la enfermedad del paciente por las que la esperanza de vida como resultado de enfermedades sea inferior a 5 años
6. Intervención de cirugía mayor programada tras el momento basal
7. Antecedente de castración quirúrgica
8. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en 2 años previos al momento basal o presencia de otra neoplasia maligna con signos de enfermedad residual. No se excluirán pacientes con cáncer de piel distinto del melanoma o cáncer in situ de cualquier tipo si se ha extirpado completamente ni pacientes con melanoma en estadio 0 o estadio 1 o cáncer de vejiga superficial en estadio 0 o estadio 1 si han recibido un tratamiento curativo antes de la selección.
9. Valores analíticos anómalos en la visita de selección que indiquen una enfermedad subyacente clínicamente inestable, o los siguientes valores analíticos: a. Gammaglutamiltransferasa sérica > 2,0 x LSN; b. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa séricas > 1,0 x LSN; c. Bilirrubina total > 1,0 x LSN (excepto secundaria a síndrome de Gilbert o patrón compatible con diagnóstico de síndrome de Gilbert) o; d. Creatinina sérica > 2,0 mg/dl
10. Diabetes no controlada con hemoglobina A1c (HbA1c) > 10 % o diabetes mellitus no diagnosticada anteriormente con HbA1c en la selección > 8 % (estos pacientes excluidos se podrán someter de nuevo a selección tras remisión al especialista y signos de mejora)
11. Ictericia o hepatopatía activa confirmada por cualquier causa, como hepatitis A (positividad de la IgM contra virus de hepatitis A), hepatitis B (positividad del antígeno de superficie del virus de hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (positividad del anticuerpo contra el virus de hepatitis C [VHC], confirmada mediante el ácido ribonucleico del VHC)
12. Infección confirmada por el VIH
13. En 6 meses previos al momento basal, antecedentes de infarto de miocardio, angina, cardiopatía isquémica sintomática inestable o insuficiencia cardíaca congestiva, o cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular en entorchado, o antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado de Mobitz sin marcapasos permanente implantado o taquicardia supraventricular no tratada; acontecimientos tromboembólicos; u otra cardiopatía significativa. Podrán participar pacientes con fibrilación auricular estable crónica o tratamiento anticoagulante estable, o con ritmo cardíaco estable controlado con marcapasos
14. Están excluidas las siguientes alteraciones ECG: Infarto con onda Q, a menos que se haya identificado 6 o más meses antes de la visita de selección; b. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc) > 470 ms. Si el intervalo QTc está prolongado en un paciente con un marcapasos, dicho paciente podrá participar tras comentarlo con el MM; o c. Síndrome de QT largo congénito
15. Hipertensión no controlada a pesar de tratamiento médico apropiado. Los pacientes se podrán someter de nuevo a selección después de remisión al especialista y tratamiento de la hipertensión
16. Hipotensión, indicada por una presión arterial sistólica < 84 mm Hg en dos mediciones repetidas con intervalo de al menos 15 minutos, o hipotensión ortostática sintomática en curso tratada con una disminución > 20 mm Hg de la presión arterial sistólica un minuto o más después de adoptar la posición erecta
17. Bradicardia, indicada por frecuencia cardíaca < 45 latidos por minuto en ECG en la selección o visita basal del día 1;
18. Tratamiento del cáncer de próstata con cualquier producto en investigación en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio (se permitirán productos aprobados para otra enfermedad, no relacionados directamente con el tratamiento del cáncer de próstata)
19. Tratamiento con un producto en investigación para indicaciones distintas del cáncer de próstata en 3 meses anteriores;
20. Tratamiento previo con relugolix en un estudio clínico
21. El paciente es empleado del centro del estudio o familiar directo (cónyuge, progenitor, hijo o hermano) de un empleado del centro implicado en el estudio
22. Enfermedad gastrointestinal confirmada o procedimiento que pueda interferir en la absorción oral o la tolerancia de relugolix, incluida la incapacidad para tragar comprimidos enteros.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es la tasa de castración sostenida, definida como la probabilidad acumulada de conseguir la supresión de la testosterona a niveles de castración ¿ 50 ng/dl (1,7 nmol/l) durante el tratamiento del estudio desde el día 1 de la semana 5 (día 29 del estudio) hasta el día 1 de la semana 49 (día 337 del estudio). Se estimará esta probabilidad en cada grupo de tratamiento empleando el método de Kaplan-Meier con el intervalo de confianza calculado mediante la fórmula exponencial de Greenwood con la transformación log-log de la función de supervivencia. Se censurará a los pacientes que suspendan el tratamiento antes de observar una concentración de testosterona > 50 ng/dl (1,7 nmol/l) en la última determinación de la testosterona antes de la suspensión. Se especificarán más detalles sobre las normas de censura en el plan de análisis estadístico. Hay dos criterios de evaluación distintos para el criterio de valoración principal de la eficacia con vistas a respaldar las diferentes disposiciones reglamentarias para valorar el beneficio:
Criterio de evaluación 1: para determinar si la tasa de castración sostenida con relugolix es superior o igual al 90 %. Se calculará el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la probabilidad acumulada de supresión sostenida de la testosterona a niveles de castración en el grupo de relugolix, límite que debe ser superior o igual al 90 % para cumplir este criterio.
Criterio de evaluación 2: para establecer la no inferioridad de relugolix con respecto al acetato de luprorelina c3m de liberación prolongada, determinado mediante la probabilidad acumulada de supresión sostenida de la testosterona a niveles de castración. Se calculará el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la probabilidad acumulada de supresión sostenida de la testosterona a niveles de castración entre los dos grupos de tratamiento, límite que debe ser superior o igual al margen de no inferioridad del -10 % para cumplir este criterio. El intervalo de confianza de la diferencia de tratamiento será calculado mediante la fórmula (véase protocolo de estudio)
El criterio de evaluación utilizado para el criterio de valoración principal de la eficacia se determinará teniendo en cuenta las disposiciones reglamentarias regionales y se especificará de antemano en planes de análisis estadísticos regionales aparte.
Las tasas de error de tipo I bilateral para los análisis finales serán controladas a 0,05 de forma separada para cada análisis regional.

VARIABLES SECUNDARIAS Si el resultado del criterio de valoración principal es estadísticamente significativo, se analizarán los criterios de valoración secundarios. Se describirán en el plan de análisis estadístico los métodos y procedimientos necesarios para mantener una tasa de error de tipo I bilateral en todo el estudio de 0,05 para los análisis del criterio de valoración principal y los criterios de valoración secundarios.
- La tasa de castración, definida como la probabilidad acumulada de supresión de la testosterona a ¿ 50 ng/dl (1,7 nmol/l) antes de la administración el día 4 de la semana 1, antes de la administración en la semana 2 y antes de la administración en la semana 3 se resumirá por grupo de tratamiento empleando el método de Kaplan-Meier;
- La tasa de castración profunda, definida como la probabilidad acumulada de supresión de la testosterona a ¿ 20 ng/dl (0,7 nmol/l) durante el tratamiento del estudio desde el día 1 de la semana 25 hasta el día 1 de la semana 49 se calculará para cada grupo de tratamiento utilizando el método de Kaplan-Meier. Se proporcionará la diferencia en las probabilidades acumulativas entre el grupo de relugolix y el grupo de acetato de leuprolida, junto con el intervalo de confianza del 95% calculado de la misma manera que en el análisis primario del criterio de valoración principal;
- La respuesta de PSA y el cambio porcentual desde el valor basal en PSA en la Semana 2 y la Semana 5 se resumirán y compararán entre el grupo de relugolix y el grupo de acetato de leuprolida
- El porcentaje de pacientes con una concentración de PSA < 0,2 ng/ml (0,2 ¿g/l) en la visita de la semana 25 será resumido por el grupo de tratamiento. Las proporciones se compararán entre el grupo relugolix y el grupo acetato de leuprolida construyendo un intervalo de confianza del 95% para la diferencia de proporciones;
- El tiempo transcurrido hasta la recuperación de la testosterona en los 100 primeros pacientes aleatorizados para recibir relugolix y los 50 primeros pacientes aleatorizados para recibir acetato de luprorelina que completen 48 semanas de tratamiento y que no tengan previsto iniciar un tratamiento de privación androgénica alternativo en las 12 semanas siguientes (o en las 24 semanas siguientes a la última inyección de liberación prolongada de acetato de luprorelina c3m) será comparado entre el grupo relugolix y el grupo acetato de leuprolida
- Los valores absolutos y variaciones con respecto al momento basal en las puntuaciones del dominio global de salud del QLQ-C30 de la EORTC y la actividad sexual y los subdominios de síntomas relacionados con el tratamiento hormonal del QLQ-PR25 de la EORTC serán resumidos por el grupo de tratamiento. Las medias menos cuadradas de la semana 49 se compararán entre el grupo de relugolix y el grupo de acetato de leuprolida construyendo un intervalo de confianza del 95% para la diferencia en los mínimos cuadrados usando un modelo mixto para medidas repetidas; y
- Los valores absolutos y variaciones con respecto al momento basal de los dominios restantes del QLQ-C30 y QLQ-PR25 de la EORTC, así como EQ-5D-5L serán resumidos por grupo de tratamiento. Las medias menos cuadradas de la semana 49 se compararán entre el grupo relugolix y el grupo acetato de leuprolida construyendo un intervalo de confianza del 95% para la diferencia en los mínimos cuadrados usando un modelo mixto para medidas repetidas.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la capacidad de relugolix de conseguir y mantener una supresión de la testosterona sérica a niveles de castración (¿ 50 ng/dl [1,7 nmol/l]) en varones con cáncer de próstata avanzado sensible a los andrógenos.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la evolución temporal y la variación de la testosterona sérica durante el tratamiento con relugolix;
Evaluar la evolución temporal y la magnitud de la disminución del antígeno prostático específico (PSA) durante el tratamiento con relugolix;
Evaluar la recuperación de la testosterona después de la suspensión de relugolix;
Evaluar la calidad de vida utilizando instrumentos validados de resultados comunicados por los pacientes;
Evaluar la seguridad de relugolix 120 mg una vez al día en varones con cáncer de próstata avanzado sensible a los andrógenos;
Evaluar el efecto de relugolix y acetato de luprorelina en parámetros farmacodinámicos endocrinos;
Recabar datos de la concentración plasmática de relugolix para evaluar mejor la farmacocinética (FC) poblacional de relugolix y la relación entre la exposición a relugolix y la testosterona sérica; y
Caracterizar los parámetros FC de relugolix en plasma en un subgrupo de pacientes de China y Japón.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 49 (día 337).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 49 (día 337).

JUSTIFICACION Este estudio en fase 3 está diseñado para establecer la seguridad y la eficacia de relugolix 120 mg por vía oral 1 vez al día en varones con cáncer de próstata avanzado que requieren al menos 1 año de tratamiento continuo de privación de andrógenos por enfermedad sensible a los mismos. El objetivo principal es evaluar la capacidad de relugolix de conseguir y mantener la supresión de testosterona sérica hasta niveles de castración (¿ 50 ng/dl [1,7 nmol/l]) en pacientes con cáncer de próstata avanzado. El estudio está concebido para obtener aprobaciones internacionales, pero diferentes organismos reguladores requieren criterios diferentes para demostrar la eficacia. La FDA de EEUU exige un criterio de eficacia principal para determinar si la tasa de castración sostenida es > 90%. Se calculará el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la probabilidad acumulada de supresión sostenida de testosterona en el grupo de relugolix, límite que debe ser > 90% para cumplir este criterio. El estudio incluye un grupo de acetato de leuprolida para cumplir el requisito de otras regiones de establecer la ausencia de inferioridad de relugolix con respecto al acetato de leuprolida 3-M en inyección de liberación prolongada, valorada mediante la probabilidad acumulada de supresión sostenida de testosterona. Se calculará el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la probabilidad acumulada de supresión sostenida de la testosterona entre los dos grupos, límite que debe ser superior o igual al margen de ausencia de inferioridad del -10% para cumplir este criterio
La dosis de relugolix elegida está basada en datos de estudios fases 1 y 2 que demuestran que dosis orales de 80 y 120 mg una vez al día después de una dosis de carga oral de 320 mg fueron capaces de suprimir la testosterona hasta niveles de castración. Se eligió una dosis de carga de 360 mg (3 comprimidos de 120 mg) para la fase 3, de forma que solo se precisó un tamaño de comprimido.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1125.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 03/07/2017. FECHA DICTAMEN 15/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 30/10/2017. FECHA INICIO REAL 22/08/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/03/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 13/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Myovant Sciences GmbH. DOMICILIO PROMOTOR 2000 Sierra Point Parkway, 9th Floor 94005 Brisbane, CA. PERSONA DE CONTACTO Vijay Rajasekhar. TELÉFONO 900834223. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 7: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 9: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LEUPRORELIN ACETATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Eligard. NOMBRE CIENTÍFICO ELIGARD 22.5 mg. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LEUPRORELIN ACETATE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Relugolix

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Relugolix. CÓDIGO RVT-601, MVT-601 (previously TAK-385). DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Relugolix. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.