Ensayo de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, multinacional, multicéntrico, con control activo, de 2 grupos paralelos que compara CHF 5993 100/6/12,5 µg por pMDI (combinación fija de dipropionato de beclometasona extrafino más fumarato de formoterol más bromuro de glicopirronio) con CHF 1535 100/6 µg por pMDI (combinación fija de dipropionato de beclometasona extrafino más fumarato de formoterol) en pacientes con asma no controlado con dosis medias de corticosteroides inhalados en combinación con agonistas de la ß2 de acción prolongada.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000716-18.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de investigación para evaluar el efecto de una nueva combinación fija combinada de dipropionato de beclometasona + fumarato de formoterol + bromuro de glicopirronio con asma no controlado con dosis medias.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, multinacional, multicéntrico, con control activo, de 2 grupos paralelos que compara CHF 5993 100/6/12,5 µg por pMDI (combinación fija de dipropionato de beclometasona extrafino más fumarato de formoterol más bromuro de glicopirronio) con CHF 1535 100/6 µg por pMDI (combinación fija de dipropionato de beclometasona extrafino más fumarato de formoterol) en pacientes con asma no controlado con dosis medias de corticosteroides inhalados en combinación con agonistas de la ß2 de acción prolongada.

INDICACIÓN PÚBLICA Asma no controlado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Asma no controlado.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito del paciente obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes de sexo masculino o femenino ¿ 18 y ¿ 75 años.
3. Los pacientes deben tener antecedentes documentados de asma durante al menos 1 año y el asma debe haber sido diagnosticada antes de que el paciente cumpliese 40 años.
4. Pacientes con asma no controlada con tratamiento doble solo de dosis medias de corticosteroides inhalados (ICS) en combinación con un broncodilatador ¿2 de acción prolongada (dosis diaria > 500-1000 ¿g de DPB no extrafino o dosis clínica comparable estimada más formoterol 24 ¿g o salmeterol 100 ¿g o vilanterol 25 µg) a una dosis estable durante, al menos, 4 semanas antes de la selección.
5. Pacientes con un volumen espiratorio forzado (FEV1) antes del broncodilatador < 80 % de su valor normal previsto, después de un reposo farmacológico adecuado de los broncodilatadores, en las visitas de selección y aleatorización.
6. Pacientes con una respuesta positiva a una prueba de reversibilidad en la selección, definida como ¿FEV1 > 12 % y > 200 ml a lo largo de los 10-15 minutos iniciales después de inhalar 400 ¿g de salbutamol por pMDI.
Nota: En caso de que no se cumpla en umbral de reversibilidad en la selección, se puede repetir la prueba una vez antes de la aleatorización.
7. Pacientes con asma no controlada evidenciado por una puntuación en el Asthma Control Questionnaire 7© (ACQ-7) ¿ 1,5 (este criterio debe cumplirse en la selección y al final del período de preinclusión).
8. Antecedentes documentados de una o más exacerbaciones del asma que requiriesen tratamiento con corticosteroides sistémicos, una visita al servicio de urgencias o la hospitalización del sujeto en los 12 meses anteriores.
9. Capacidad y actitud de cooperación:
- para recibir formación sobre el uso correcto de los inhaladores pMDI;
- para realizar todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas pruebas de la función pulmonar aceptables técnicamente;
- para usar correctamente el diario electrónico/medidor de flujo máximo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Incapacidad de llevar a cabo pruebas de función pulmonar, cumplir con los procedimientos del estudio o con el consumo del tratamiento del estudio.
2. Cumplimiento de la preinclusión < 50 % en la aleatorización.
3. Antecedentes de asma casi mortal o de una hospitalización anterior por asma en una unidad de cuidados intensivos que, a criterio del investigador, pueden poner al paciente en una situación de riesgo indebido.
4. Hospitalización, ingreso en urgencias o uso de corticosteroides sistémicos para una exacerbación del asma en las 4 semanas previas a la visita de selección o durante el período de preinclusión.
5. Pacientes con cualquier exacerbación del asma o infección de las vías respiratorias en las 4 semanas previas a la visita de selección o durante el período de preinclusión.
6. Cualquier cambio en la dosis, programación o formulación de la combinación de ICS más LABA en las 4 semanas previas a la visita de selección.
7. Pacientes que utilicen corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas a la selección o corticosteroides de liberación lenta en las 12 semanas previas a la selección.
8. Pacientes que sufran EPOC, tal como se define en las directrices GOLD vigentes.
9. Antecedentes de diagnóstico de fibrosis quística, bronquiectasia, deficiencia de alfa-1 antitripsina o cualquier otra enfermedad pulmonar importante que pueda interferir con las evaluaciones del estudio.
10. Fumadores actuales o exfumadores con una exposición acumulativa total igual o superior a 10 cajetillas-año o que han dejado de fumar un año o menos antes de la visita de selección.
11. Pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa de acuerdo con el criterio de investigador.
12. Un ECG de 12 derivaciones anómalo y clínicamente significativo que tiene como consecuencia un problema médico activo que puede afectar a la seguridad del paciente de acuerdo con el criterio del investigador.
13. Pacientes cuyo electrocardiograma (ECG de 12 derivaciones) muestre un intervalo QTcF [fridericia - QTc corregido] > 450 ms en el caso de los hombres o un intervalo QTcF > 470 ms en el caso de las mujeres en las visitas de selección o aleatorización (criterio no aplicable para pacientes con un marcapasos o una fibrilación auricular permanente).
14. Pacientes con antecedentes médicos o diagnóstico actual de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática sintomática u obstrucción del cuello vesical que provoca retención urinaria que, en opinión del investigador, impedirían el uso de agentes anticolinérgicos.
15. Otra anomalía de laboratorio o afección médica, neoplásica o psiquiátrica grave, aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del medicamento del estudio o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, haría que el sujeto resultase inadecuado para incorporarse a este estudio.
16. Pacientes que han recibido una vacuna en las 2 semanas previas a la selección o durante la preinclusión.
17. Pacientes discapacitados metal o legalmente, o pacientes alojados en una institución como resultado de una orden judicial u oficial.
18. Pacientes con antecedentes de abuso del alcohol o las drogas en los dos años previos al comienzo del estudio.
19. Pacientes con intolerancia/hipersensibilidad conocida o contraindicación respecto al tratamiento con agonistas ß2, corticosteroides inhalados, anticolinérgicos o excipientes/gases propulsores.
20. Pacientes que se realizaron una cirugía mayor en los 3 meses previos a la visita de selección o tienen una cirugía planificada durante el ensayo.
21. Pacientes tratados con diuréticos no ahorradores del potasio (salvo que se administren como una combinación de dosis fija con un medicamento conservador del potasio o cambien a un ahorrador del potasio antes de la selección), medicamentos betabloqueantes no selectivos, quinidina, antiarrítmicos similares a la quinidina o cualquier medicamento con un potencial de prolongación del intervalo QTc o antecedentes de prolongación del intervalo QTc.
22. Pacientes tratados con MAOI y antidepresivos tricíclicos.
23. Pacientes tratados con anticuerpos monoclonales (p. ej., anticuerpos anti-IgE o anti-IgG) o medicamentos biológicos.
24. Pacientes que reciben cualquier tratamiento que podría interferir con los medicamentos del estudio, de acuerdo con la opinión del investigador.
25. Mujeres embarazadas o que estén amamantando y todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres con capacidad para tener hijos) SALVO que estén usando uno o más de los siguientes métodos anticonceptivos de elevada eficacia.
26. Pacientes que han recibido un medicamento en fase de investigación en los 2 meses o seis semividas (lo que sea superior) previos a la visita de selección, o que han sido previamente aleatorizados en este ensayo, o están participando en otro(..).

VARIABLES PRINCIPALES - Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado (FEV1) previo a la dosis en la semana 26.
- Exacerbaciones del asma moderadas e intensas durante todo el período de tratamiento de 52 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS - Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado máximo (FEV1 máximo) en las 3 horas siguientes a la dosis en la semana 26.
- Exacerbaciones intensas del asma durante todo el período de tratamiento de 52 semanas en el análisis combinado de los ensayos CCD 05993AB1-03 y CCD-05993AB2-02.
- Análisis farmacocinético
- Variables de seguridad, AAs, ADRs.

OBJETIVO PRINCIPAL - Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI en términos de cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado (FEV1) previo a la dosis en la semana 26.
- Demostrar la reducción de la tasa de exacerbaciones del asma moderadas e intensas con CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI durante todo el período de tratamiento de 52 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios clave
- Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI en términos de cambio desde el inicio en el FEV1 máximo en las 3 h siguientes a la dosis en la semana 26.
- Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 en comparación con CHF 1535 100/6 en términos de cambio desde el inicio en el FEM matutino promediado a lo largo del período de tratamiento de 26 semanas.
- Demostrar la reducción de la tasa de exacerbaciones intensas del asma con CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI durante todo el período de tratamiento de 52 semanas en el análisis combinado de los ensayos CCD 05993AB1-03 y CCD-05993AB2-02.
Objetivos secundarios:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos del estudio.
- Realizar un análisis FC de la población en un subconjunto de pacientes tratados con CHF 5993 investigando la variabilidad interindividual en la exposición al (..).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 26 y semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 26 y semana 52
Medidas de niveles de plasma en la semana 4 y 40
Seguridad a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Los corticosteroides inhalados (inhaled corticosteroids, ICS) y los agonistas de la beta-2 de acción prolongada (long acting beta-2-agonists, LABA) se utilizan de forma generalizada para controlar los síntomas del asma. Los ICS reducen la inflamación de los pulmones. Los LABA conocidos como ?broncodilatadores?. Esto quiere decir que actúan dilatando las vías aéreas de los pulmones de manera que pueda llegarles aire con más libertad, lo que facilita respirar. No obstante, y a pesar de utilizar este tratamiento habitual con ICS más LABA, un gran número de pacientes asmáticos todavía no tienen un control adecuado de los síntomas. Por ello, y para intentar mejorar su control de los síntomas del asma y reducir el riesgo de empeoramiento de los mismos, se está investigando cuales serían los efectos de la adición de un segundo tipo de broncodilatador llamado antagonista muscarínico de acción prolongada (long-acting muscarinic antagonist, LAMA), también llamado tratamiento anticolinérgico. Chiesi está desarrollando para los pacientes asmáticos no controlados un nuevo producto triple fijo (llamado CHF 5993). Este producto contiene un LAMA añadido al tratamiento habitual con ICS + LABA (llamado CHF 1535) en un único inhalador. La finalidad de este estudio es proporcionar más información a médicos y pacientes respecto a la efectividad y la seguridad del fármaco triple del estudio (CHF 5993) en pacientes asmáticos cuando se administra durante un año de tratamiento. El medicamento del estudio CHF 5993 se comparará también con el tratamiento CHF 1535.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1148.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 10/02/2016. FECHA DICTAMEN 08/01/2016. FECHA INICIO PREVISTA 11/02/2016. FECHA INICIO REAL 29/04/2016. FECHA FIN ESPAÑA 17/02/2017. FECHA FIN GLOBAL 17/05/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/05/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 13/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Chiesi Farmaceutici S.p.A. DOMICILIO PROMOTOR Via Palermo 26/A 43122 Parma. PERSONA DE CONTACTO Chiltern International Spain SA - Ricardo Diaz - Manager Director. TELÉFONO +34 91 1872700. FAX +34 91 1872849. FINANCIADOR Chiesi Farmaceutici S.p.A. PAIS Italia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE BADAJOZ

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 6: HOSPITAL DE SABADELL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GLYCOPYRRONIUM BROMIDE , FORMOTEROL FUMARATE , BECLOMETASONE DIPROPIONATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CHF 5993 pMDI. CÓDIGO CHF 5993. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS GLYCOPYRRONIUM BROMIDE , FORMOTEROL FUMARATE , BECLOMETASONE DIPROPIONATE. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inhalación en envase a presión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: FORMOTEROL FUMARATE , BECLOMETASONE DIPROPIONATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Foster. NOMBRE CIENTÍFICO Foster. CÓDIGO CHF 1535. DETALLE 54 weeks (2 week run-in period plus 52 week treatment period). PRINCIPIOS ACTIVOS FORMOTEROL FUMARATE , BECLOMETASONE DIPROPIONATE. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inhalación en envase a presión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.