Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de pracinostat en combinación con azacitidina en pacientes ¿ 18 años con leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente no aptos para la quimioterapia de inducción habitual.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004724-34.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de investigación internacional controlado por placebo para evaluar el fármaco pracinostat en combinación con azacitidina en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que no pueden recibir la quimioterapia estándar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de pracinostat en combinación con azacitidina en pacientes ¿ 18 años con leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente no aptos para la quimioterapia de inducción habitual.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes recién diagnosticados de leucemia mieloide aguda.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes varones o mujeres de ¿ 18 años con LMA de diagnóstico reciente, confirmada histológicamente, incluyendo LMA de novo, secundaria a trastornos hematológicos previos o enfermedad relacionada con el tratamiento con riesgo citogenético intermedio o desfavorable (Anexo B).
2. No aptos para recibir pautas de quimioterapia intensiva en el momento de la inclusión, en base a uno de los siguientes criterios:
I. Edad ¿ 75 años, o
II. Edad < 75 años y al menos 1 de las siguientes comorbilidades:
a. Estado funcional de 2 según el ECOG
b. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, definidas como:
i. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ¿ 50 % determinada mediante ECO/MUGA en los 3 meses previos al día 1
ii. Insuficiencia cardíaca congestiva que precisa tratamiento médico
iii. Angina de pecho estable crónica que precisa tratamiento médico
iv. Accidente cerebrovascular previo con secuelas
c. Enfermedades pulmonares clínicamente significativas, definidas como:
i. Volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) ¿ 65 % del valor previsto
ii. Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) ¿ 65 % del valor previsto
Confirmado mediante pruebas pulmonares.
d. Diabetes mellitus con daño orgánico específico sintomático (p. ej., retinopatía, nefropatía, neuropatía, vasculopatía)
e. Trastornos inflamatorios autoinmunitarios (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal o similar) que precisan tratamiento modificador de la enfermedad crónico (p. ej., etanercept, adalimumab, infliximab, rituximab, metotrexato o similar)
f. Obesidad de clase III, definida como un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2
g. Insuficiencia renal definida como creatinina sérica > 1,3 mg/dl o (> 115 µmol/l) o aclaramiento de creatinina < 70 ml/min
h. Deterioro cognitivo clínicamente significativo que precisa tratamiento médico y/o ayuda para las actividades cotidianas
3. 20 % de blastos en la médula ósea.
4. Recuento de leucocitos periféricos ¿ 30 000/µl.
Para la citorreducción se permite la hidroxiurea durante la selección y hasta los días 1-14 del ciclo 1, para reducir el recuento de leucocitos a < 30 000 µl antes del día 1. Después del día 14 del ciclo 1 se prohíbe el uso de hidroxiurea.
5. Estado funcional ECOG ¿ 2.
6. Función orgánica adecuada según los siguientes criterios analíticos:
a. Bilirrubina total ¿ 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o < 3 veces el LSN en pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 veces el LSN
7. Creatinina sérica ¿ 1,5 veces el LSN según los estándares institucionales o aclaramiento de creatinina ¿ 50 ml/min.
8. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ¿ 450 ms en el electrocardiograma (ECG) en la selección.
9. Pacientes varones estériles quirúrgicamente o pacientes varones que estén dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de practicar relaciones sexuales heterosexuales) o que utilicen métodos anticonceptivos de barrera y estén dispuestos a no donar esperma durante todo el periodo de tratamiento del estudio (Anexo J)
10. Pacientes mujeres con capacidad de quedarse embarazadas que estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante la participación en el estudio, O BIEN que estén dispuestas a abstenerse de practicar relaciones sexuales heterosexuales durante todo el periodo de tratamiento del estudio (Anexo J)
11. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben dar negativo en una prueba de embarazo sérica en las 3 semanas previas antes de empezar a tomar los fármacos del estudio.
12. Pacientes dispuestos a otorgar el consentimiento informado por escrito voluntario antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica habitual.
13. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y disposición para cumplir los procedimientos del estudio y del seguimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes aptos para recibir quimioterapia de inducción intensiva.
2. Alteraciones cromosómicas asociadas a la LMA, tales como inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17) (es decir, leucemia promielocítica) con o sin aberraciones secundarias; ausencia de t(8;21), del(9q) o cariotipos complejos.
3. Neoplasia maligna activa en los 12 meses anteriores, salvo cáncer de cuello de útero in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma y tumores de vejiga superficiales (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia]). Pueden considerarse otras neoplasias malignas después de consultarlo con el monitor médico.
4. Enfermedades potencialmente mortales distintas de la LMA, trastornos médicos no controlados o disfunciones sistémicas orgánicas que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo los resultados del estudio.
5. Arritmias no controladas; trastornos cardíacos de clase 3-4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)(Anexo E).
6. Afectación del sistema nervioso central (SNC) por la LMA.
7. Quimioterapia previa para LMA, salvo las siguientes que sí que están permitidas:
a. Hidroxiurea para la citorreducción
b. Un ciclo de tratamiento con agentes hipometilantes (es decir, hasta 7 dosis de azacitidina o 3-5 días de decitabina) en los 30 días previos a la inclusión (día 1)
8. Uso de cualquier fármaco en investigación en los ¿ 30 días previos a la selección.
9. Haber recibido tratamiento previo con inhibidores de HDAC.
10. Haber recibido tratamiento previo con agentes hipometilantes, excepto los permitidos en el criterio de exclusión 7b.
11. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de pracinostat, azacitidina o manitol.
12. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa y no controlada con el virus de la hepatitis B (VHB) y/o la hepatitis C (VHC).
13. Trastornos gastrointestinales (GI) que provocan incapacidad para tomar la medicación por vía oral, síndrome de malabsorción o necesidad de alimentación por vía i.v.; procedimientos quirúrgicos previos que afectan a la absorción; o enfermedades GI inflamatorias no controladas (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
14. Cualquier otra enfermedad, trastorno psiquiátrico o metabólico, o hallazgos en la exploración física o resultados analíticos que hagan sospechar de forma razonable que el paciente presenta una enfermedad o trastorno que contraindica el uso de pracinostat y/o AZA, que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación en el estudio, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que podría hacer que el paciente fuera inadecuado para este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración de la eficacia es la supervivencia global (SG), determinada desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Este es un ensayo clínico para probar el fármaco Practicinostat comparado con placebo usando Azacitidina (AZA) como terapia de fondo (todos los pacientes reciben Azacitidina como tratamiento) en pacientes de 18 años de edad o más con leucemia mieloide aguda (LMA) recientemente diagnosticada. La AML es un tipo de cáncer de la sangre que comienza en los glóbulos blancos de la médula ósea. Este estudio se aplica a aquellos que son incapaces de recibir quimioterapia debido a la edad (más de 75 años) u otras condiciones médicas.

Los pacientes recibirán Pracinostat más Azacitidina o placebo más Azacitidina, métodos basados en el análisis genético y la evaluación de la calidad de vida de los pacientes se utilizará para seleccionar los dos grupos para que sean lo más similares posible.

Puede que se requieran un mínimo de 6 ciclos de tratamiento para lograr una respuesta. El tratamiento del ensayo se detendrá si la enfermedad ha avanzado, si el paciente ha demostrado completa remisión (la desaparición de todos los signos de cáncer en respuesta al tratamiento), pero luego recidiva, o si el paciente tiene efectos secundarios intolerables.

OBJETIVO PRINCIPAL Para mostrar superioridad en términos de supervivencia global del tratamiento con prainostat versus placebo en pacientes tratados con azacitidina como terapia de fondo.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Describir la eficacia de pracinostat evaluando las variables de eficacia adicionales
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
¿ Evaluar la farmacocinética de pracinostat y de su metabolito SB991
¿ Evaluar posibles interacciones farmacológicas de pracinostat en la FC de azacitidina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Fin del estudio según se define en el protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fin del estudio según se define en el protocolo.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este estudio de investigación es averiguar si el fármaco experimental pracinostat, administrado en combinación con el tratamiento de referencia azacitidina (AZA), aumenta la supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que no son médicamente aptos para recibir la quimioterapia de primera línea de referencia, en comparación con la administración del tratamiento de referencia con AZA en monoterapia.
En este estudio se reclutarán unos 500 pacientes procedentes de aproximadamente 130 hospitales de todo el mundo.
Existe una probabilidad de 50:50 de que los pacientes reciban pracinostat además de AZA.
Los pacientes que no reciban pracinostat recibirán placebo (una cápsula con un aspecto idéntico a la cápsula que contiene el pracinostat pero sin el principio activo) además de AZA.
El pracinostat no se ha aprobado ni comercializado en ningún país.
AZA está aprobado actualmente para su uso en España en el tratamiento de la LMA.
El pracinostat se ha administrado a más de 400 pacientes con cánceres sólidos y hematológicos, como parte de estudios de investigación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 500.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/09/2017. FECHA DICTAMEN 13/09/2017. FECHA INICIO PREVISTA 27/07/2017. FECHA INICIO REAL 14/11/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/03/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Helsinn Healthcare SA. DOMICILIO PROMOTOR Via Pian Scairolo 9 6912 Lugano. PERSONA DE CONTACTO Study Start-up Country Specialist. TELÉFONO +34 91 1115878. FAX +34 91 799-51-82. FINANCIADOR NA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA . COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Servico de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2018.

CENTRO 3: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*). LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA . COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2018.

CENTRO 4: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/09/2017. FECHA ACTIVACIÓN 13/12/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2017.

CENTRO 6: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 27/03/2018. FECHA CIERRE 21/03/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 30/01/2018.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/09/2017. FECHA ACTIVACIÓN 13/12/2018.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología Clínica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/09/2017. FECHA ACTIVACIÓN 13/12/2018.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2017.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 26/09/2017. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pracinostat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pracinostat 60 mg. CÓDIGO SB939. DETALLE Pracinostat will be administered 3 times a week for 3 weeks. Treatment continues until disease progression, relapse from complete remission, or non-manageable toxicity. A minimum of 6 cycles may be required to achieve a complete remission. PRINCIPIOS ACTIVOS Pracinostat. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Pracinostat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pracinostat 45 mg. CÓDIGO SB939. DETALLE Pracinostat will be administered 3 times a week for 3 weeks. Treatment continues until disease progression, relapse from complete remission, or non-manageable toxicity. A minimum of 6 cycles may be required to achieve a complete remission. PRINCIPIOS ACTIVOS Pracinostat. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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