Estudio de interacción farmacológica para evaluar el efecto de ibrutinib en la farmacocinética de anticonceptivos orales y sustratos de CYP2B6 y CYP3A4, en mujeres con neoplasias de células B.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000496-84.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de Ibrutinib sobre los anticonceptivos en pacientes de sexo femenino con malignidad de células B.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de interacción farmacológica para evaluar el efecto de ibrutinib en la farmacocinética de anticonceptivos orales y sustratos de CYP2B6 y CYP3A4, en mujeres con neoplasias de células B.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de célula pequeña (LLCP), linfoma de células del manto (LCM), macroglobulinemia de Waldenström (MW), o linfoma de la zona marginal (LZM).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de célula pequeña (LLCP), linfoma de células del manto (LCM), macroglobulinemia de Waldenström (MW), o linfoma de la zona marginal (LZM).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres ¿ de 18 años.
2. LLC/LLCP, LZM, LCM o MW confirmado histológicamente o citológicamente,
¿ Pacientes con LCM deben tener una enfermedad recidivante o refractaria después de al menos una línea previa de terapia sistémica.
¿ Pacientes con MZL deben haber fracasado a un régimen de quimioterapia que contenga un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
3. Estado funcional según la ECOG de 0 o 1 (Adjunto 1).
4. Función hematológica adecuada definida como:
A) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1,0 x 10 ^ 9 / L (ie, ¿1000 / ¿L)
B) Plaquetas ¿50 x 10 ^ 9 / L (ie, ¿50.000 / ¿L) sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la selección.
C) Hemoglobina ¿ 8g / dL sin soporte transfusional dentro de los 7 días previos a la selección.
5. Función hepática y renal adecuada definida como:
A) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 3,0 x límite superior de la normalidad (LSN).
B) Bilirrubina total ¿1,5 x LSN (a menos que se deba a un síndrome de Gilbert puede incluirse si la bilirrubina total es <4 mg / dL con predominio de bilirrubina indirecta ¿80% de la bilirrubina total).
C) Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ¿ 50 mL / min / 1,73m2 (dieta modificada en la fórmula de enfermedad renal [Anexo 2]).
6. Antes de la primera dosis de AO, cualquier mujer debe :
A) No tener potencial para procrear: posmenopáusica (> 45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses y nivel de hormona folículoestimulante en suero > 40 UI / L o mIU / mL]); esterilizada de forma permanente (por ejemplo, oclusión tubárica bilateral [que incluye procedimientos de ligadura de trompas, de acuerdo con las regulaciones locales], histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral).
B) Tener potencial para procrear y practicar un método no hormonal altamente efectivo de control de la natalidad (por ejemplo, colocación de un dispositivo intrauterino no hormonal (DIU) o sistema intrauterino (IUS), abstinencia sexual completa, esterilización masculina (la pareja vasectomizada debe ser el único para esta paciente). Estas restricciones aplican durante un mes después de la última dosis de ibrutinib.
La abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual de la paciente.
Nota: Si el potencial de procreación cambia después del inicio del estudio (por ejemplo, la mujer que no es heterosexualmente activa se activa), una mujer debe comenzar un método altamente efectivo de control de la natalidad, como se describe en los criterios de inclusión anteriores.
7. Las mujeres en edad fértil deben tener un suero negativo (¿-gonadotropina coriónica humana [¿-hCG]) o prueba de embarazo en orina en la selección.
8. La mujer debe acordar no donar huevos (óvulos, ovocitos) para la reproducción asistida durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de ibrutinib.
9. Debe ser capaz de tragar cápsulas o comprimidos y de tomar o tolerar medicamentos orales de forma continua.
10. Debe estar dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
11. Cada sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) indicando que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cirugía mayor prevista dentro de las 2 semanas de la primera dosis de ibrutinib o durante la participación en el estudio, hasta el Ciclo 2 Día 1.
2. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:
A) Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ¿ 3 años antes de la primera dosis de ibrutinib y que se considera de bajo riesgo de recurrencia por parte del médico tratante.
B) Cáncer de piel no melanoma de tratamiento adecuado o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad.
C) Tratamiento adecuado de cáncer in situ sin evidencia de enfermedad.
3. Historia de cáncer de mama o de endometrio.
4. Transformación de Richter conocida.
5. Linfoma del SNC conocido.
6. Hiperhomocisteinemia conocida.
7. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los fármacos del estudio ibrutinib/AO/fármacos sonda o excipientes.
8. Tratamiento previo/exposición con ibrutinib u otro inhibidor de la BTK.
9. Requiere tratamiento anticoagulante continuo con warfarina o antagonistas equivalentes de vitamina K (por ejemplo, phenprocoumon).
10. Requiere terapias que deben interrumpirse o sustituirse 7 días antes del día 1 del estudio, o deben interrumpirse temporalmente durante el curso del estudio, incluyendo: las siguientes:
A) Medicamentos que inducen o inhiben las enzimas que metabolizan los fármacos (CYP3A4 y CYP2B6) de acuerdo con la Sección 8.2 y 8.3.
B) Medicamentos que no se pueden usar en combinación con EE, LN, bupropión o midazolam según la Sección 8.2.
11. Cualquiera de las terapias antitumorales siguientes dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis de ibrutinib: quimioterapia, anticuerpos anticancerosos, radioterapia o agentes en investigación; terapias dirigidas (P. Ej.,Inhibidores de quinasa) dentro de las 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.
12. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas de la primera dosis de ibrutinib.
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de ibrutinib.
14. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, actualmente activas, como angina grave o inestable, pericarditis o derrame pericárdico, aorta disecante, endocarditis bacteriana, infarto de miocardio, corazón congestivo sintomático
(Por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos al día 1 del estudio, o enfermedad cardiaca de clase III (moderada) a IV (grave) de la Asociación del Corazón de Nueva York o insuficiencia respiratoria severa .
15. Tiene un QTcB medio en los ECG triplicados en la selección ¿480 milisegundos.
16. Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial sistólica persistente ¿160 mmHg o presión arterial diastólica ¿100 mmHg). Los sujetos con antecedentes de hipertensión son permitidos, siempre que la presión arterial esté controlada dentro de estos límites por un tratamiento antihipertensivo.
17. Trastornos hemorrágicos conocidos (por ejemplo, enfermedad de Willebrand, proteína C o S o deficiencia de antitrombina III, Factor V Leiden, o anticuerpos antifosfolípidos) o hemofilia.
18. Historia de convulsiones.
19. Historia de migrañas con 'aura'
20. Historia de miastenia gravis.
21. Historia de glaucoma de ángulo cerrado.
22. Historia de anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
El sujeto tiene antecedentes de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o de anticuerpo contra la hepatitis C (anti-VHC) positivo, u otra enfermedad hepática clínicamente activa, o pruebas positivas para HBsAg o anti-HCV en la selección. Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inclusión. Los sujetos que sean positivos para PCR serán excluidos.
23. Infección reciente que requiere tratamiento sistémico completado ¿ 14 días antes de la primera dosis de AO.
24. Toxicidades no resueltas de la terapia anti-cancerígena previa, definida como no resuelta según el NCI CTCAE (versión 4) Grado 0 ó 1 (con excepción de la alopecia o neuropatía residual) o los valores de laboratorio dictados en los criterios de inclusión / exclusión .
25. Cualquier infección sistémica activa no controlada, o cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica o disfunción del sistema orgánico que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de ibrutinib o poner los resultados del estudio en riesgo indebido.
26. Diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Los parámetros PK (Cmax, AUC0-t, AUC¿) de EE, LN, bupropión y 4-hidroxi-bupropión, midazolam y 1 hidroxi-midazolam, cuando se coadministran con dosis repetidas de ibrutinib en comparación con la administración sola.
¿ Los parámetros PK (Cmax, AUC0-t, AUC¿) de midazolam y 1 hidroxidimazolam, cuando se coadministra con dosis única de ibrutinib, en comparación con la administración sola.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Concentraciones de Ibrutinib y PCI-45227 cuando se administra con sustratos de la sonda.
¿ Eventos adversos, seguridad del laboratorio clínico, ECG y signos vitales.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Evaluar los efectos de la administración repetida de ibrutinib en la farmacocinética (FC) de dosis únicas de anticonceptivos orales (AO) (etinilestradiol [EE] y levonorgestrel [LN]), bupropión administrado como fármaco sonda del citocromo P450 (CYP)2B6 y midazolam como fármaco sonda de CYP3A4 en mujeres con neoplasias de células B.
¿ Evaluar los efectos de dosis únicas de ibrutinib en la FC de dosis únicas de midazolam administrado como fármaco sonda de CYP3A4 en mujeres con neoplasias de células B.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la exposición de ibrutinib en estado de equilibrio en presencia de fármacos sonda en mujeres con neoplasias de células B.
¿ Evaluar la seguridad del ibrutinib en monoterapia y en presencia de AO y fármacos sonda.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Todos los días de PK (día de estudio 1, 3, 8, 22 y 24).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Duración del ensayo: desde la selección hasta la visita de fin de ensayo.

JUSTIFICACION Este es un estudio multicéntrico de ibrutinib (potente inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton [BTK] de unión covalente, primero en su clase) en mujeres con neoplasias de células B. El estudio consta de 3 fases:
¿ Fase de selección (hasta 28 días).
¿ Fase de Pretratamiento de 7 días (Días 1 a 7) y de Tratamiento incluyendo periodo de evaluación de FC (Días 8 a 26)
¿ Fase de Seguimiento (Día 27 al final del Ciclo 6).
Los procedimientos del estudio incluyen electrocardiograma (ECG), signos vitales, extracción de muestras de sangre para evaluar FC y seguridad. La actividad antitumoral se evaluará mediante tomografía computerizada (TAC) y tomografía por emisión de positrones (PET).
No se evaluarán hipótesis estadísticas formales. Este es un estudio de estimación diseñado para determinar si se produce un aumento o una disminución de la exposición a los anticonceptivos orales o a los fármacos sonda en presencia de ibrutinib.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 18.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 18/09/2017. FECHA DICTAMEN 05/09/2017. FECHA INICIO PREVISTA 11/08/2017. FECHA INICIO REAL 20/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag S.A - Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO +34 91 7228100. FAX +34 91 7228628. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 20/10/2017.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. FECHA ACTIVACIÓN 20/10/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Ibrutinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO JNJ-54179060-AAA. DETALLE 560 mg daily for a maximum duration of 6 month treatment period. PRINCIPIOS ACTIVOS Ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: BUPROPION HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN BUPROPION HYDROCHLORIDE. NOMBRE CIENTÍFICO bupropion hydrochloride. DETALLE D3 (Pretreatment)
D24 (treatment cycle)
maximum 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS BUPROPION HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: MIDAZOLAM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Midazolam-ratiopharm®. NOMBRE CIENTÍFICO Midazolam. DETALLE D3 (pretreatment)
D8 D24 (treatment cycle)
maximum = 6 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS MIDAZOLAM. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: ETHINYLESTRADIOL , LEVONORGESTREL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Microgynon 30. DETALLE D1 (pretreatment)
D22 (treatment cycle)
maximum = 6 cylcles. PRINCIPIOS ACTIVOS ETHINYLESTRADIOL , LEVONORGESTREL. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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