Estudio fase II de terapia adyuvante con palbociclib como alternativa a la quimioterapia en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama temprano, ER+/HER2- de alto riesgo (APPALACHES).

Fecha: 2019-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002553-30.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de fase II de palbociclib postoperatorio como alternativa a la quimioterapia en pacientes mayores con cáncer de mama localizado con alto riesgo de recaída.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II de terapia adyuvante con palbociclib como alternativa a la quimioterapia en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama temprano, ER+/HER2- de alto riesgo (APPALACHES).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama localizado que también es sensible a la terapia antihormonal. Antes de la inclusión en el estudio, el tumor debe haber sido extirpado quirúrgicamente de forma reciente y completa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama ER+ localizado.

CRITERIOS INCLUSIÓN - Mujeres u hombres con cáncer de mama invasivo temprano en estadio II o III conforme a la 8.ª edición de la clasificación TNM de la UICC.
-Cáncer de mama invasivo temprano RE+ (al menos el 10 % de células con tinción positiva para RE) y HER2 negativo confirmado mediante histología con base en los resultados de anatomopatología local Las pruebas pueden realizarse en muestras obtenidas mediante biopsia diagnóstica con aguja gruesa o en muestras extirpadas.
- En los pacientes con cáncer de mama multicéntrico, multifocal y/o bilateral, todos los tumores invasivos que se examinaron mediante histopatología deben cumplir los criterios anatomopatológicos en relación con el estado de RE y HER2 descrito antes.
- Basándose en los parámetros clinicopatológicos estándar (tamaño del tumor, afectación de los ganglios linfáticos, estado de salud general, marcadores de proliferación, deseos del paciente) y el perfil de expresión génica, si está disponible, la quimioterapia complementaria está indicada y es viable de acuerdo con el médico responsable del tratamiento y el paciente.
- La quimioterapia complementaria con antraciclinas y taxanos (en combinación o en secuencia) no se considera indicada o no es viable de acuerdo con el médico responsable del tratamiento.
- Edad ¿ 70 años.
- Estado general 0-2 según la OMS.
- Haber completado la valoración geriátrica G8 en las 3 semanas anteriores a la aleatorización.
- La participación en la investigación traslacional es obligatoria y, por lo tanto, el paciente debe dar su consentimiento para ello. El paciente debe permitir la obtención de muestras secuenciales de sangre durante el transcurso del ensayo.
- El paciente debe haberse sometido a cirugía de mama +/- axilar con intención curativa para la neoplasia maligna actual ¿ 8 semanas antes de la aleatorización. La muestra quirúrgica del tumor primario final debe presentar bordes R0 sin afectación tumoral.
- Los pacientes deben presentar, conforme a la valoración del médico, suficiente resolución de cualquier efecto secundario de la última intervención quirúrgica y carecer de complicaciones en la cicatrización de las heridas activas en el momento de la aleatorización.
- Incentivo para recibir radioterapia complementaria cuando esté indicado por las directrices institucionales locales.
- Nota: en el caso de los pacientes en el grupo de palbociclib, la radioterapia, cuando esté indicada, deberá empezar ¿ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica. La hormonoterapia puede iniciarse durante o después de la radioterapia, pero como máximo 3 semanas después de la última administración de radioterapia. El palbociclib debe empezar ¿ 3 semanas después de la última administración de radioterapia. Cuando la radioterapia no está indicada, la hormonoterapia y el palbociclib deberán iniciarse ¿ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica.
- Nota: en el caso de los pacientes en el grupo de quimioterapia, esta debe ser el primer tratamiento complementario y debe empezar ¿ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica. Cuando esté indicada la radioterapia, este tratamiento deberá comenzar ¿ 6 semanas después de la última administración de quimioterapia. La hormonoterapia complementaria puede iniciarse durante o después de la radioterapia, pero como máximo 3 semanas después de la última administración de radioterapia. Cuando no esté indicada la radioterapia, la hormonoterapia deberá comenzar ¿ 6 semanas después de la última administración de quimioterapia.
- Función orgánica inicial adecuada, demostrada mediante los siguientes resultados analíticos en las 3 semanas anteriores a la aleatorización:
- Hemoglobina ¿9 g/dl.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1500/mm3.
- Cantidad de plaquetas ¿100 000/mm3.
- Bilirrubina total ¿ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total ¿ 3,0 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado.
- Tasa de filtración glomerular (TFG) ¿ 30 ml/min de acuerdo con la fórmula MDRD, la fórmula CKD-EPI o la fórmula de Cockcroft y Gault
- SGOT (ALT), SGPT (AST) y fosfatasa alcalina ¿ 2,5 × LSN.
- Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a tragar y retener medicamentos por vía oral y no presentar ninguna afección que pudiera interferir con la absorción intestinal.
- Para los hombres que participan en el ensayo:
¿ Dado que la fertilidad puede verse afectada de forma permanente, recomendamos conservación de esperma antes del tratamiento.
¿ Los pacientes con pareja en edad fértil/con capacidad reproductiva deben utilizar dos métodos anticonceptivos, según los defina el investigador, Dos (2) de los siguientes métodos de barrera combinados están permitidos durante el estudio:
Métodos altamente eficaces: Dispositivos intrauterinos o Hormonales.
Otros métodos eficaces: Preservativo de látex o Diafragma con espermicida, capuchón cervicouterino, esponja.
- Consentimiento informado por escrito firmado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Signos de metástasis macroscópicas a distancia, investigados de acuerdo con las directrices locales institucionales.
- Antecedentes de cáncer de mama invasivo.
- Pacientes que hayan recibido tratamiento con vacunas vivas en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio.
- Tratamiento antineoplásico sistémico antes de la intervención quirúrgica por cáncer de mama.
- Tratamiento anterior con algún inhibidor de CDK4/6.
- Administración concurrente de fármacos en investigación en los 28 días anteriores a la aleatorización.
- Tratamiento antineoplásico concomitante a excepción de agentes anti-reabsorción ósea o agonistas de la LHRH en pacientes varones tratados con un inhibidor de la aromatasa.
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similares a los de palbociclib o a componentes de la quimioterapia.
- Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
- Medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas de CYP3A en los 7 días anteriores a la aleatorización.
- Enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo, entre otras, infección activa o en curso (incluyendo infección conocida por VIH, hepatitis B y/o C activa), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o diabetes no controlada.
- Nota: en el caso de los pacientes para los cuales se prevé utilizar doxorrubicina o epirrubicina, debe haberse demostrado una función cardíaca inicial adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ¿ 50 %) como máximo 1 año antes del inicio del tratamiento.
- Cualquier afección psicológica o situación familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas situaciones deben comentarse con el paciente antes del registro en el ensayo.
- Otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores, a excepción de: cáncer de piel no melanómico no metastásico que haya recibido tratamiento adecuado, cáncer cervicouterino in situ que se haya tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ de la mama.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia: tasa de intervalo sin recurrencia a distancia (ISRD) a los 3 años en el grupo experimental.

VARIABLES SECUNDARIAS - Intervalo libre de recidivas a 3 años en el grupo de control y a 6 y 10 años en ambos grupos.
- Supervivencia específica al cáncer de mama a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Supervivencia global a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Eventos adversos según CTCAE v5.0 registrados en cada visita del paciente en ambos grupos.
- Interrupción del tratamiento y tasas de reducción de dosis en ambos grupos.
- Motivo de la interrupción del tratamiento.
- Cuestionarios de calidad de vida (QLQ-C30 modificada, ELD-14 y preguntas específicas de BR45) a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años en ambos grupos.
- Herramientas de evaluación geriátrica (G8, AVDi, AVD, velocidad de marcha, ICC, situación social) a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años en ambos grupos.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia de la combinación de hormonoterapia durante al menos 5 años y palbociclib durante 2 años como tratamiento sistémico complementario en lugar de quimioterapia complementaria seguida de hormonoterapia en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama temprano RE+/HER2- en estadio II-III.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia con respecto a los distintos criterios de valoración de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento (intervalo sin recurrencia a distancia [ISRD], supervivencia específica para el cáncer de mama [SECM], SG) a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Evaluar la toxicidad en ambos grupos.
- Evaluar las tasas de interrupción del tratamiento y de reducción de la dosis en ambos grupos.
- Evaluar los motivos de la interrupción del tratamiento.
- Evaluar la conclusión del tratamiento por vía oral en el grupo experimental.
- Evaluar la evolución de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en ambos grupos.
- Evaluar la evolución y los efectos pronóstico y predictivo de la evaluación geriátrica en ambos grupos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 3 años (análisis principal), 6 y 10 años (análisis a largo plazo).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 3 años (análisis principal), 6 y 10 años (análisis a largo plazo).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 366.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/09/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 27/09/2019. FECHA DICTAMEN 20/09/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Organisation for research and treatment of Cancer. DOMICILIO PROMOTOR 83/11 Avenue E. Mounnier 1200 Brussels. PERSONA DE CONTACTO European Organisation for research and treatment of Cancer - Clinical Operations Department. TELÉFONO 0032 2774 1013. FAX 0032 2772 7063. FINANCIADOR Pfizer , European Organisation for the Research and Treatment of cancer. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 7: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 9: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

CENTRO 10: HOSPITAL QUIRONSALUD SAGRADO CORAZÓN

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

CENTRO 12: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 13: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 14: HOSPITAL DE MATARÓ

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cyclophosphamide. DETALLE 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel. DETALLE Maximum 4 cycles if weekly paclitaxel 80 mg/m2 D1, D8, and D15 q3w. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Epirubicin. DETALLE 4 cycles epirubicin. PRINCIPIOS ACTIVOS EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: DOXORUBICIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Doxorubicin. CÓDIGO L01DB01. DETALLE Maximum 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS DOXORUBICIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: PALBOCICLIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Ibrance. NOMBRE CIENTÍFICO Palbociclib. CÓDIGO PD-0332991. DETALLE Treatment with palbociclib should be administered until the occurrence of a withdrawal criterion with an objective of 2-years total duration of study medication. PRINCIPIOS ACTIVOS PALBOCICLIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE33 - PALBOCICLIB.

MEDICAMENTO 6: DOCETAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Docetaxel. DETALLE Maximum 4 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS DOCETAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.