Estudio en fase III, aleatorizado y abierto de brigatinib (ALUNBRIGTM) en comparación con alectinib (ALECENSA®) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado positivo para cinasa de linfoma anaplásico que han progresado con crizotinib (XALKORI®).

Fecha: 2018-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001957-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto de Brigatinib frente a Alectinib pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, avanzado y positivo en ALK que han progresado con Crizotinib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase III, aleatorizado y abierto de brigatinib (ALUNBRIGTM) en comparación con alectinib (ALECENSA®) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado positivo para cinasa de linfoma anaplásico que han progresado con crizotinib (XALKORI®).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico ALK positivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Pacientes adultos de 18 años en adelante.
-Tener CPNM en estadio IIIB (localmente avanzado o recurrente) o en estadio IV, confirmado mediante
histología o citología.
-Debe cumplir uno de los criterios siguientes:
*Tener documentado un reordenamiento de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) mediante un resultado positivo en el kit de sonda de hibridación in situ por fluorescencia Vysis ALK Break Apart (FISH) o los ensayos Ventana ALK (D5F3) CDx o FoundationOne CDx de Foundation Medicine.
*Tener documentado un reordenamiento de ALK mediante una prueba diferente y ser capaz de proporcionar
una muestra tumoral al laboratorio central. (Nota: no es necesario obtener los resultados de las pruebas de reordenamiento de ALK del laboratorio central antes de la aleatorización.)
-Haber mostrado progresión de la enfermedad mientras recibía crizotinib, evaluada por el investigador o el
médico responsable del tratamiento. (Nota: no es preciso que crizotinib sea el último tratamiento recibido por el paciente. Este puede haber recibido quimioterapia como último tratamiento antineoplásico sistémico).
-Tratamiento con crizotinib durante al menos 4 semanas antes de la progresión.
-No haber usado ningún otro inhibidor de ALK distinto de crizotinib.
-No haber recibido más de 2 pautas previas de tratamiento antineoplásico sistémico en un contexto localmente avanzado o metastásico.
(Nota: una pauta de tratamiento antineoplásico sistémico se contará si se administra durante al menos 1 ciclo. Un nuevo agente antineoplásico utilizado como tratamiento de mantenimiento se contará como una nueva pauta. Un tratamiento antineoplásico sistémico neoadyuvante o adyuvante se contará como un pauta previa si se produce progresión/recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses siguientes a la finalización de este tratamiento neoadyuvante o adyuvante).
-Estado funcional de 0 a 2 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
-Tener al menos 1 lesión medible (es decir, diana) según RECIST v1.1.
-Haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con el tratamiento antineoplásico previo hasta alcanzar un grado ¿1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI)
estadounidense, versión 4.03. (Nota: la alopecia o la neuropatía periférica relacionadas con el tratamiento que sean de un grado >1 se permiten si se consideran irreversibles).
-Tener un funcionamiento orgánico adecuado según lo siguiente:
*Bilirrubina total ¿1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
*Índice de filtración glomerular estimada ¿30 ml/minuto/1,73 m2.
*Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa ¿2,5 × LSN; se admitirán concentraciones ¿5 × LSN si existen metástasis hepáticas.
*Lipasa en suero ¿1,5 × LSN.
*Recuento de plaquetas ¿75 × 109/l.
*Hemoglobina ¿9 g/dl.
*Recuento absoluto de neutrófilos ¿1,5 × 109/l.
-Acceso venoso adecuado para obtener las muestras de sangre necesarias para el estudio (es decir, incluidos los análisis clínicos de FC y de seguridad).
-Mostrar voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
-En el caso de las pacientes con capacidad de concebir, presentar una prueba de embarazo negativa documentada antes de la aleatorización.
-En el caso de los pacientes de ambos sexos que sean fértiles, aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz con sus parejas sexuales durante el periodo de administración de la dosis y durante al menos 120 días después del fin del tratamiento con brigatinib o alectinib.
(Nota: dado que en todo el mundo está disminuyendo la población de pacientes que han recibido crizotinib como único inhibidor de ALK, Takeda se reserva el derecho de modificar los criterios de inclusión para incluir a pacientes intolerantes a crizotinib o que hayan progresado o se haya visto que son intolerantes a inhibidores de la ALK distintos de crizotinib, brigatinib o alectinib).

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Participación en el grupo de control (crizotinib) del estudio AP26113-13-301 (ALTA 1L).
-Haber recibido crizotinib dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
-Tener antecedentes o presencia al inicio de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía relacionada con fármacos o neumonía por radiación.
-Tener hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión deben estar en tratamiento para el control de la presión arterial en el momento de entrada en el estudio.
-Haber recibido tratamiento sistémico con inhibidores potentes del citocromo P-450 (CYP) 3A o con inductores potentes o moderados del CYP3A en los 14 días anteriores a la aleatorización.
-Tratamiento con cualquier antineoplásico sistémico en investigación durante los 14 días o 5 semividas, lo que sea más prolongado, previos a la aleatorización.
-Haber recibido quimioterapia o radioterapia en los 14 días anteriores a la aleatorización, excepto radiocirugía estereotáctica o radioterapia corporal estereotáctica.
-Haber recibido anticuerpos monoclonales antineoplásicos dentro de los 30 días previos a la aleatorización.
-Haberse sometido a cirugía mayor en los 30 días anteriores a la aleatorización. Se permiten las intervenciones quirúrgicas menores, como la colocación de un catéter o las biopsias mínimamente invasivas.
-Tener metástasis sintomáticas en el SNC (parenquimatosas o leptomeníngeas) en la selección (se incluirá a los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o con síntomas estables que no hayan requerido un aumento de la dosis de corticoesteroides para el control de los síntomas en los 7 días antes de la aleatorización).
(Nota: si un paciente experimenta empeoramiento de los síntomas o signos neurológicos debido a metástasis en el SNC, deberá terminar el tratamiento local y estar neurológicamente estable [sin ningún requisito de aumento de la dosis de corticoesteroides o de uso de anticonvulsivos] durante 7 días antes de la aleatorización).
-Presencia actual de compresión medular (sintomática o asintomática y detectada mediante estudios radiográficos). Se admitirá a pacientes con enfermedad leptomeníngea y sin compresión medular.
-Tener una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, lo que incluye específicamente, entre otros:
1. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
2. Angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
3. Insuficiencia cardíaca de las clases III o IV según la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
4. Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según el criterio del médico responsable del tratamiento.
5. Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa.
-Haber tenido un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
-Presentar síndrome de malabsorción u otra enfermedad o afección gastrointestinal que pueda afectar a la absorción oral del fármaco del estudio.
-Tener una infección en curso o activa, lo que incluye, entre otras, la necesidad de antibióticos por vía intravenosa.
-Tener antecedentes conocidos de infección por el VIH. No es necesario realizar pruebas en ausencia de antecedentes.
-Positivo conocido para antígeno de superficie de la hepatitis B o infección conocida o sospechada por hepatitis C activa.
-Cualquier afección médica o enfermedad psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir en la administración completa del tratamiento de conformidad con este protocolo.
-Tener hipersensibilidad conocida o sospechada a brigatinib o alectinib o a sus excipientes.
-Enfermedad potencialmente mortal sin relación con el cáncer.
-Mujeres lactantes
-Admisión o evidencia de uso ilícito de drogas o abuso de las mismas o del alcohol.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la SSP evaluada por el Comité de revisión independiente con enmascaramiento (CRIE) según RECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios clave:
1. SSPi evaluada por el CRIE según los RECIST v1.1 modificados.
2. SG.
Otros criterios de valoración secundarios:
1. TRO evaluada por el investigador y por el CRIE según RECIST v1.1.
2. Tiempo hasta la respuesta evaluado por el investigador y el CRIE.
3. DR evaluada por el investigador y el CRIE.
4. TROi evaluada por el CRIE según los RECIST v1.1 modificados (como se describe en el protocolo y en los estatutos del CRIE).
5. DRi evaluada por el CRIE según los RECIST v1.1 modificados.
6. CdVRS evaluada mediante el estado de salud/calidad de vida en general y otros dominios de funciones y síntomas del EORTC QLQ-C30 (v3.0) y EORTC QLQ-LC13.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la eficacia de brigatinib con la de alectinib en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que han progresado con crizotinib según la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Comparar la eficacia en el sistema nervioso central de brigatinib con la de alectinib según la tasa de respuesta objetiva intracraneal, la duración de la respuesta intracraneal y la supervivencia sin progresión intracraneal según RECIST modificados.
2. Comparar la eficacia de brigatinib con la de alectinib según la tasa de respuesta objetiva confirmada, el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta y la supervivencia general.
3. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de brigatinib en comparación con alectinib.
4. Recopilar datos de concentración plasmática frente al tiempo de brigatinib para contribuir a los análisis de farmacocinética poblacional.
5. Evaluar los síntomas notificados por los pacientes y la calidad de vida relacionada con la salud con el cuestionario básico de 30 preguntas sobre calidad de vida EORTC y su módulo de calidad de vida en el cáncer de pulmón, en pacientes tratados con brigatinib en comparación con aquellos tratados con alectinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en que la progresión de la enfermedad se documenta objetivamente por RECIST o fallecimiento por cualquier causa.
El análisis intermedio se realizará cuando ocurran los primeros 115 eventos; el análisis final se realizará cuando ocurran 164 eventos.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se realizarán análisis estadísticos para los criterios de valoración secundarios claves una sola vez, cuando SSP según el CRIE sea estadisticamente significativo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 246.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/10/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/10/2018. FECHA DICTAMEN 11/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 30/11/2018. FECHA INICIO REAL 15/02/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ARIAD Pharmaceuticals, Inc.(a wholly-owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Ltd.). DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Takeda Pharmaceuticals Inc. - Ashwata Pokhrel. TELÉFONO +1 617 444 3168. FAX +1 617 551 3742. FINANCIADOR ARIAD Pharmaceuticals, Inc.(a wholly-owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Ltd.). PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/06/2019.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/11/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 04/01/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/10/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 19/10/2018.

CENTRO 6: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 17/01/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/05/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/10/2018. FECHA ACTIVACIÓN 27/05/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 19/10/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BRIGATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO brigatinib. CÓDIGO AP26113. DETALLE till the disease progression, or till occurring unacceptable drug reaction; max up to 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS BRIGATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: BRIGATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO brigatinib. CÓDIGO AP26113. DETALLE till the disease progression, or till occurring unacceptable adverse drug reaction; max up to 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS BRIGATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: ALECTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Alecensa. NOMBRE CIENTÍFICO alectinib. CÓDIGO RO5424802/F03. DETALLE till disease progression, or till occurring unacceptable adverse drug reactions; max. up to 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS ALECTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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