Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 partes para evaluar la seguridad y eficacia de avapritinib (BLU 285), un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa dirigido a mutaciones en KIT, en la mastocitosis sistémica indolente y latente con control insuficiente de los síntomas con el tratamiento de referencia.

Fecha: 2019-01. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000588-99.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de avapritinib en pacientes con mastocitosis sistémica indolente y latente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 partes para evaluar la seguridad y eficacia de avapritinib (BLU 285), un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa dirigido a mutaciones en KIT, en la mastocitosis sistémica indolente y latente con control insuficiente de los síntomas con el tratamiento de referencia.

INDICACIÓN PÚBLICA Mastocitosis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mastocitosis sistémica indolente y latente ( MSI y MSL).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Pacientes de como mínimo 18 años de edad.
2.El paciente debe tener MS, confirmada por la revisión anatomopatológica central de la biopsia de MO, y subtipo MSI o MSL, confirmado según los criterios diagnósticos de la OMS. En la Parte 1 del estudio, solo son aptos los pacientes con diagnóstico de MSI.
3.El paciente debe tener síntomas de moderados a graves en función de la TSS media mínima en el periodo de selección de la aptitud de 14 días para la evaluación de la TSS y al menos 1 síntoma en los dominios cutáneo o GI del ISM-SAF al inicio. La TSS mínima para la aptitud es mayor o igual a 28.
4.El paciente debe no haber logrado el control de los síntomas en 1 o más síntomas iniciales medidos por el ISM-SAF, según la determinación del investigador, con la administración de al menos 2 de los siguientes tratamientos sintomáticos en una dosis óptima (aprobada) y durante un mínimo de 28 días antes de empezar el ISM-SAF para la determinación de la aptitud: antagonistas de H1, antagonistas de H2, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de leucotrieno, cromolina sódica, corticoesteroides u omalizumab.
5.El paciente debe tener un tratamiento optimizado de los síntomas con tratamientos sintomáticos (p. ej., antagonistas de H1 y H2) y la dosis debe haber sido estable durante al menos 14 días antes de empezar el ISM-SAF para la determinación de la aptitud.
6.Si el paciente está recibiendo corticoesteroides, la dosis debe ser menor o igual a 20 mg/día de prednisona o equivalente y haber sido estable durante al menos 14 días antes de iniciar el ISM-SAF para la determinación de la aptitud.
7.El paciente debe tener un estado general de 0 a 2 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este.
8.El paciente debe conceder el consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Diagnosticado alguna de estas subclasificaciones de MS según OMS: MC solo,MS-NHA,MSA,LMC,Sarcoma de MCs.
2.Diagnosticado con otro trastorno mieloproliferativo.
3.Diagnosticado alguno de estos hallazgos C de daño orgánico atribuible a MS:Citopenia,Hepatomegalia con ascitis y función hepática disminuida,Esplenomegalia palpable con hiperesplenismo,Malabsorción con hipoalbuminemia y pérdida de peso significativa,Lesiones óseas: lesiones osteolíticas considerables con facturas patológicas,Daño orgánico con peligro para la vida en otros sistemas orgánicos causado por infiltración de mastocitos en tejidos.
4.Cumple con alguno de estos criterios analíticos:Aspartato-aminotransferasa o alanina-aminotransferasa >3,0 veces LSN;Bilirrubina total >1,5 veces el LSN; >3,0 veces el LSN si se debe a la enfermedad de Gilbert; Albúmina <1 veces el LIN;IFGe<30 ml/min/1,73 m2 o aclaramiento de creatinina calculado mediante Cockcroft-Gault <40 ml/min;Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/l;Hemoglobina <10 g/dl;Recuento de plaquetas <100 × 109/l;
5.Recibido cualquiera de siguientes medicamentos, tratamientos o procedimientos en marcos temporales enumerados:Cualquier tratamiento previo con avapritinib;Cualquier TIKs incluidos, entre otros, masitinib y midostaurina, o producto en investigación <14 días antes de empezar ISM-SAF para determinar elegibilidad;Cualquier tratamiento con fármaco antineoplásico <28 días antes de inicio de ISM-SAF;Radioterapia o tratamiento con psoraleno y radiación ultravioleta A (PUVA) <14 días antes de empezar ISM-SAF;Cualquier factor de crecimiento hematopoyético <14 días antes de inicio del ISM-SAF;Cualquier cirugía mayor <14 días antes de inicio de ISM-SAF.
6.Necesita tratamiento con medicación concomitante que sea inhibidor potente, o inductor potente o moderado del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
7.Tiene antecedentes de neoplasia maligna que se ha diagnosticado o tratado en 3 años anteriores a primera dosis de fármaco de estudio. Están exentos de límite de 3 años: carcinoma basocelular o espinocelular completamente resecado, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y carcinoma in situ completamente resecado en cualquier ubicación.
8.Tiene un QTcF >450 ms.
9.Tiene antecedentes de trastorno convulsivo (p. ej., epilepsia) o necesidad de medicamentos anticonvulsivos.
10.Tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o de accidentes isquémicos transitorios en 12 meses previos a primera dosis de fármaco de estudio.
11.Tiene riesgo conocido o antecedentes recientes (en 12 meses previos a primera dosis de fármaco de estudio) de hemorragia intracraneal (p. ej., aneurisma cerebral).
12.Neoplasia maligna cerebral primaria o metástasis cerebrales.
13.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según NYHA; infarto de miocardio o angina inestable en últimos 6 meses; arritmias no controladas clínicamente significativas; o hipertensión no controlada.
14.No desea o no puede cumplir con visitas programadas, plan de administración de fármaco, análisis clínicos u otros procedimientos, como biopsias de MO y de piel obligatorias, y restricciones de estudio.
15.Mujeres que,sin ser posmenopáusicas ni quirúrgicamente estériles, no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales o emplear métodos anticonceptivos muy efectivos durante período de administración de fármaco de estudio y durante mínimo de 30 días después de última dosis de fármaco de estudio. Hombres que, sin ser quirúrgicamente estériles, no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales o emplear métodos anticonceptivos muy efectivos durante período de administración de fármaco de estudio y durante un mínimo de 90 días después de última dosis de fármaco de estudio.
16.Mujeres embarazadas, documentado por una prueba de embarazo de beta-hCG en suero indicativa de embarazo, realizada en 7 días previos a primera dosis de fármaco de estudio.Mujeres con valores de beta-hCG dentro de intervalo de embarazo pero no embarazadas (falsos positivos) pueden inscribirse con autorización por escrito de promotor, una vez descartado embarazo. No es necesario hacer prueba de embarazo de beta-hCG en suero a mujeres sin capacidad de concebir (posmenopáusicas o con histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral).
17.Mujeres en período de lactancia.
18.Presenta enfermedad, afección, antecedentes quirúrgicos, resultados en exploración física o anomalía en análisis, pasados o en curso y de importancia clínica que, en opinión de investigador, podrían afectar a seguridad de paciente; alterar absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármaco de estudio; o perjudicar evaluación de resultados de estudio.
19.Es analfabeto o por otro motivo no puede o no quiere cumplimentar evaluaciones diarias de ISM-SAF en el diario electrónico. Debe dominar uno de los idiomas disponibles para formulario ISM-SAF y otros cuestionarios sobre CdV.

VARIABLES PRINCIPALES Parte 1- DRF2 en pacientes con MSI.
Parte 2- cambio medio en la TSS del ISM-SAF.
Parte 3- seguridad y eficacia a largo plazo de avapritinib.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte 1 y Parte 2
¿ Cambio en las medidas de carga de MCs:
o triptasa sérica
o carga alélica de D816V de KIT en sangre
o MCs en MO
o mastocitos en la piel en pacientes con MC inicial
¿ Cambio en el porcentaje de superficie corporal afectada por la MC y cambio en la pigmentación de lesiones cutáneas en pacientes con MC inicial.
¿ Cambio en el uso de medicación concomitante del MTS.
¿ Cambio en la puntuación del ¿síntoma principal¿ del ISM-SAF desde el inicio hasta la semana 12.
¿ Proporción de pacientes con reducciones de al menos 5, 10 y 15 puntos en la TSS y en las puntuaciones de dominios del ISM-SAF desde el inicio hasta la semana 12.
¿ Tiempo hasta conseguir reducciones de 5, 10, 15 puntos y máximas en la TSS y en las puntuaciones de dominios del ISM-SAF.
¿ Cambio en las puntuaciones de dominios y puntuaciones del síntoma individual del ISM-SAF desde el inicio hasta la semana 12.
¿ Cambio en MC-QoL, PGIS, SF-12, PGIC y EQ-5D-5L.
¿ Cambio en el número de episodios de anafilaxia, según el uso de epinefrina.
¿ Seguridad y tolerabilidad de avapritinib, evaluadas mediante los AA, constantes vitales, ECG y pruebas analíticas.
¿ Farmacocinética de avapritinib.
¿ Correlación entre la exposición a avapritinib y los criterios de valoración de la seguridad y la eficacia.
Parte 3
¿ Cambios en los siguiente parámetros de la carga de MCs:
o triptasa sérica
o carga alélica de D816V de KIT en sangre
o MCs en MO (opcional)
o mastocitos en la piel en pacientes con MC inicial (opcional)
¿ Cambio en la superficie corporal afectada por la MC y cambio en la pigmentación de lesiones cutáneas en pacientes con MC inicial.
¿ Cambio en el uso de medicación concomitante del MTS.
¿ Cambio en la puntuación del ¿síntoma principal¿ del ISM-SAF.
¿ Cambio en la TSS, puntuaciones de dominios y puntuaciones de síntomas individuales del ISM-SAF desde el inicio de la Parte 3 (y desde el inicio de la Parte 1 y de la Parte 2 para pacientes que reciben la misma dosis de avapritinib en ambas partes del estudio) hasta las semanas 12, 24, 36 y 52.
¿ Tiempo hasta conseguir reducciones de 5, 10, 15 puntos y máximas en la TSS y en las puntuaciones de dominios del ISM-SAF desde el inicio de la Parte 3 (y desde el inicio de la Parte 1 y de la Parte 2 para pacientes que reciben la misma dosis de avapritinib en ambas partes del estudio).
¿ Cambios en MC-QoL, PGIS, SF-12, PGIC y EQ-5D-5L.
¿ Cambio en el número de episodios de anafilaxia, según el uso de epinefrina.
¿ Seguridad y tolerabilidad de avapritinib, evaluadas mediante los AA, constantes vitales, ECG y pruebas analíticas.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1- determinar la DRF2 en pacientes con MSI para su uso en la Parte 2 y la Parte 3 del estudio.
Parte 2- determinar el efecto de avapritinib en la reducción de los síntomas en pacientes con MSI y MSL, en comparación con el placebo.
Parte 3- evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de avapritinib en pacientes con MSI y MSL.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1 y 2:cambio en medidas de carga de MC,enf. cutánea y uso de med. concom.;cambio en puntuación de ¿síntoma principal¿ de ISM-SAF desde inicio hasta sem. 12;proporción de pacientes con reducciones de 5,10 y 15 puntos y tiempo hasta conseguirlas en TSS y en punt. de dominios desde inicio hasta sem.12,y cambio en punt. de síntomas individuales;cambio en otros RNPs basados en MC-QoL,PGIS,SF-12,PGIC y EQ 5D-5L;cambio en frecuencia de ep. anafilácticos;seguridad y tolerabilidad de avapritinib,evaluadas por AAs,CVs,ECGs y analíticas;FC de avapritinib;correlacionar exposición a avapritinib con valoraciones de seguridad y eficacia. Parte 3:cambio en medidas de carga de MC,enf. cutánea y uso de med.concom.;cambio en punt. de ¿síntoma principal¿ de ISM-SAF,TSS,punt. de dominios y punt. de síntomas individuales desde inicio de Parte 3 hasta sem. 12,24,36 y 52;tiempo hasta reducciones;cambio en otros RNPs;cambio en frecuencia de ep. anafilácticos;seguridad y tolerabilidad de avapritinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte 1 - semanal en las 4 primeras semanas, a partir de ahí cada 4 semanas
Parte 2 - desde el inicio hasta semana 12
Parte 3 - semanal durante 4 semanas, a partir de ahí cada 4 semanas durante 5 meses, y después cada 3 meses, para un total de 2 años desde D1C1; los pacientes todavía en estudio después de 2 años tendrán visitas cada 6 meses (24 semanas) para una duración total de estudio de 5 años, inluyendo parte 1 y parte 2.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ¿Triptasa:Selección,cada visita hasta C3D8 (P1-2);cada visita (P3)
¿KIT D816V carga alélica:Selección,C1D1/D15,C2D1,C3D8 (P1-2),cada 4S hasta P3 (P1);C1D1, C3D1, cada 12S durante C6-25, cada 24S durante C26 hasta end of study (P3)
¿Biopsia MO y piel:Selección,entre C3D8 y D15 (P1-2); opcional en S52 (P3)
¿Foto de piel:Selección,entre C3D8 y D15,cada 12S hasta S52 en P3
¿ISM-SAF:diario desde basal hasta S12 (P1-2);desde basal de P3 hasta S12/24/36/52
¿QoL:cada visita hasta P3 S52
¿Episodio de anafilaxis:Selección,a lo largo de estudio
¿AA y medic. concom.:a lo largo de estudio
¿CVs, hematología y BQ:cada visita hasta FdE
¿ECG:Selección,C1D1,C2D1,C3D8 (P1-2),entre C3D8 y D15,D1 de cada C (P1);D1 de cada visita en P3
¿PK:antes y después de medicación de estudio (P1-2).

JUSTIFICACION La mastocitosis sistémica indolente (MSI) y la mastocitosis sistémica latente (MSL) son subtipos de mastocitosis sistémica (MS), un trastorno en el que existen demasiados mastocitos en la médula ósea y/o en otros órganos y estos mastocitos liberan su contenido de forma anómala. Los mastocitos son un tipo de glóbulos blancos que forman parte del sistema inmunológico. Cuando aumenta su número o funcionan de forma anómala, pueden acumularse en órganos y liberar su contenido, lo que provoca reacciones alérgicas y otros síntomas relacionados, como picor, enrojecimiento de la piel, dolor, fatiga y problemas para pensar. En la actualidad no hay ningún fármaco en el mercado para el tratamiento de pacientes con MSI/MSL con síntomas de moderados a graves que no responden adecuadamente a los tratamientos sintomáticos existentes y, por lo tanto, esta continúa siendo una necesidad médica no satisfecha.

Este estudio de investigación es un estudio de tres partes, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para obtener más información sobre la seguridad y la efectividad de un nuevo fármaco experimental llamado avapritinib cuando se administra a personas a las que se les ha diagnosticado MSI o MSL. En este momento se está probando avapritinib en pacientes con un tipo de cáncer del tracto gastrointestinal y en pacientes con MS en estadio avanzado (un subtipo grave de MS) y otras neoplasias mieloides malignas. Los datos de seguridad y eficacia disponibles sobre avapritinib derivados de estos otros estudios en curso son alentadores y respaldan una evaluación adicional en este estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/01/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 23/01/2019. FECHA DICTAMEN 22/01/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2019. FECHA INICIO REAL 17/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Blueprint Medicines Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 45 Sidney Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO INC Research - Project Director, Global Oncology. TELÉFONO +1 512 904 4317. FAX . FINANCIADOR Blueprint Medicines Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GERIÁTRICO VIRGEN DEL VALLE. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Instituto de Mastocitosis de Castilla-La Mancha. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 23/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 17/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avapritinib. CÓDIGO BLU-285, C-366, C366, 70C366, X720776, BLU112317. DETALLE No maximum treatment duration. After entry into Part 3, patients may continue to receive study drug until precluded by toxicity, noncompliance, pregnancy, withdrawal of consent, physician decision, death, or closure of the study by the Sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Avapritinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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