SCARLET-2: Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de ART-123 en pacientes con septicemia y coagulopatía.

Fecha: 2018-10. Area: Enfermedades [C] - Síntomatología y patología general [C23].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000246-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio de ART-123 en pacientes con coagulopatía por sepsis y un diagnóstico concurrente de shock y / o disfunción respiratoria que requiere ventilación mecánica para tratar la hipoxemia.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Síntomatología y patología general [C23].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO SCARLET-2: Estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de ART-123 en pacientes con septicemia y coagulopatía.

INDICACIÓN PÚBLICA La sepsis se ha definido como una infección complicada por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La coagulopatía se asocia con una mayor mortalidad en la sepsis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La sepsis, definida por la presencia de infección e inflamación del huésped, es un síndrome clínico letal. En la enfermedad grave, el sistema de coagulación se activa de forma difusa, con el consumo de múltiples factores de coagulación que resultan en coagulación intravascular diseminada (CID).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Los pacientes tienen que estar recibiendo tratamiento en una UCI o en un entorno de cuidados intensivos (p. ej., sala de urgencias, sala de reanimación).
2. Pacientes con las siguientes pruebas convincentes de una infección O de síndromes clínicos cuyo origen es muy probable que sea bacteriano, según se indica a continuación:
a. Pruebas objetivas convincentes de infección bacteriana y un lugar conocido de la infección. Las pruebas objetivas deben presentar un lugar de infección muy purulento, tinción de Gram demostrada,
cultivo, inmunoanálisis rápido o genómica basada en pruebas diagnósticas rápidas que confirmen la presencia de un patógeno
bacteriano en líquidos normalmente estériles (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido peritoneal, etc.), que presenten:
¿ recuento de glóbulos blancos (LEU) superior a > 12 000/mm3 o < 4000/mm3 o > 10 % de bandas en las 36 horas posteriores a la aleatorización
O
¿ temperatura < 36ºC o fiebre > 38ºC
b. Síndromes clínicos cuyo origen es muy probable que sea bacteriano
pero no convincente
¿ recuento de glóbulos blancos (LEU) superior a > 12 000/mm3 o < 4000/mm3 o > 10 % de bandas en las 36 horas posteriores
a la aleatorización
Y
¿ temperatura < 36ºC o fiebre > 38ºC
3. Tratamiento actual con antibióticos por vía intravenosa para la infección bacteriana aguda (es decir, no antibióticos preventivos)
4. Pacientes con disfunción orgánica asociada a sepsis definida al menos por buno de los siguientes:
a. Disfunción cardiovascular, definida como necesidad tanto de una reposición de líquidos adecuada como de vasopresores* para
mantener una presión arterial media (PAM) superior o igual a (>) 65 mmHg (implica que solo la reposición de líquidos no eleva la
PAM a ¿ 65 mmHg), siendo la hora de inicio el momento en que comienza la administración de vasopresores (final de la cirugía si se
inician en esta), con reposición de líquidos adecuada definida como:
¿ administración intravenosa de al menos 20 ml/kg de cristaloides o 10 ml/kg de infusión de coloides en 6 horas
O
¿ presión venosa central (PVC) superior a (>) 8 mmHg o presión de enclavamiento en la arteria pulmonar (PEAP) superior a (>) 12 mmHg.
*Si la dopamina es el único vasopresor utilizado, la velocidad de infusión debe ser superior a (>) 5 ¿g/kg/min (es decir, debe
prescribirse para que contribuya a la perfusión
cardiopulmonar). Si se utiliza vasopresina, debe administrarse conjuntamente con otro vasopresor.
b. Disfunción respiratoria, definida como la necesidad urgente de respiración mecánica y una relación PaO2/FiO2 de < 250 (o < 200, si
el lugar de la infección es el pulmón), siendo el momento de inicio la hora de la intubación antes de la primera PaO2/FiO2 que cumpla los
requisitos (si se intuba para la cirugía y no es posible desentubar, la hora que cumple los requisitos es el final de la cirugía) con
respiración mecánica definida como cualquier tipo de ventilación administrada a través de tubo endotraqueal o nasotraqueal.
5. Pacientes con coagulopatía caracterizada por un INR > 1,40 sin otra etiología
conocida (p. ej., tratamiento anticoagulante, hepatopatía crónica) y tener el inicio en el momento de la primera extracción de sangre que ofrece un resultado conforme al requerido (el laboratorio local debe confirmar los resultados de INR con un dispositivo de análisis diagnóstico inmediato).
6. Pacientes con coagulopatía caracterizada por un recuento de trombocitos que cumpla cualquiera de los siguientes criterios y cuya aparición se produzca en
el momento de la primera extracción de sangre que ofrezca un resultado
conforme a lo requerido.
a. ¿ 20 000/mm3 y ¿ 30 000/mm3 que, después del análisis repetido tras la transfusión plaquetaria, es > 30 000/mm3 (que cumple lo requerido en el momento en que la primera extracción de sangre ofrezca un
resultado ¿ 20 000/mm3 y ¿ 30 000/mm3).
b. > 30 000/mm3 a < 150 000/mm3
c. > 30 % de disminución en el recuento plaquetario después de 24 horas
7. Primer y último criterio que cumple lo requerido en cuanto a sepsis asociada a disfunción orgánica (según se define en el criterio n.º 4 de inclusión), recuento plaquetario e INR que se observe en ¿ 24 horas.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente o su representante autorizado son incapaces o no desean otorgar el consentimiento informado (conforme a las normativas locales y nacionales)
2. La paciente está embarazada (resultado positivo de la gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero u orina), en periodo de lactancia o tiene previsto quedarse embarazada en los 28 días previos a inscribirse en el estudio
3. El paciente tiene < 18 años de edad
4. Peso corporal ¿ 175 kg
5. El paciente no desea permitir la transfusión de sangre o de hemoderivados
6. Existencia de una directiva previa que niegue el tratamiento de soporte vital
(excepto para la reanimación cardiopulmonar) o que haya probabilidad de retirar el soporte vital 24 horas antes de dar el consentimiento
7. El paciente ha sido tratado previamente con ART-123
8. Recuento de plaquetas < 20 000/mm3 por cualquier motivo, o para recuento de plaquetas ¿ 20 000/mm3 y ¿ 30 000/mm3 que después de repetir el análisis tras la transfusión plaquetaria no aumenta > 30 000/mm3
9. INR elevado, leucopenia o trombocitopenia que no se debe a una sepsis, (p. ej., pacientes tratados con quimioterapia). Consulte el Anexo C como ejemplo de fármacos conocidos por causar mielosupresión que debería evaluarse como la posible causa de leucopenia o trombocitopenia
10. Incapacidad para aleatorizar pacientes en ¿ 12 horas después de cumplir el criterio de inclusión n.º 7 (hora de inicio requerida para la sepsis asociada a una disfunción orgánica, INR y recuento de plaquetas)
11. Que hayan transcurrido ¿ 8 horas desde el final de una cirugía mayor con un riesgo elevado de hemorragias posoperatorias y aleatorización (p. ej., disección intraabdominal o intratorácica extensiva, desbridamiento de una zona amplia de tejido, complicaciones surgidas durante la cirugía, problemas con la hemostasia durante cirugía, cirugías de larga duración, cirugías con una gran pérdida de sangre estimada).
a. Garantiza que todos los pacientes aleatorizados operados con un elevado riesgo de hemorragias posoperatorias pueden recibir
tratamiento no antes de 12 horas después de la operación, como se describe en la Sección 2.6.3. (mínimo 8 horas de demora antes de la
aleatorización y 4 horas como máximo para administrar la dosis después de la aleatorización)
12. Ictus en los 3 meses anteriores del consentimiento, traumatismo o cirugía
mayor en los 3 meses anteriores al consentimiento que pudieran aumenta el
riesgo de hemorragia
13. Diátesis hemorrágicas o anomalía anatómica conocidas que predispongan a una hemorragia (p. ej., hemofilia, telangiectasia hemorrágica hereditaria, varices esofágicas, malformación arteriovenosa)
14. Hemorragias gastrointestinales (p. ej., melenas, hematémesis) o hemorragia
genitourinaria en las 6 semanas anteriores al consentimiento, a menos que se haya realizado un procedimiento de intervención correctora (es decir, endoscopia terapéutica) o si existen pruebas de una resolución completa
15. Trombofilia diagnosticada o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a otorgar el consentimiento
16. Necesidad de un tratamiento con anticoagulantes a dosis completas (distintas a heparina no fraccionada por vía i.v. interrumpida > 12 horas antes de la aleatorización), dosis total o trombolisis controlada mediante sonda, ácido acetilsalicílico a una dosis diaria de > 325 mg, antiplaquetarios de acción prolongada (como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor), tratamiento antiagregante plaquetario doble y dosis de anticoagulantes que superan las dosis para la tromboprofilaxia en las 72 horas anteriores a la primera
administración del fármaco del estudio (más detalles en el Anexo D)
17. Insuficiencia hepática aguda no debida a la sepsis, insuficiencia hepática aguda asociada a sepsis en pacientes con antecedentes de cirrosis, hepatopatía crónica de clase C (puntuación Child-Pugh de 10-15); (véase el Anexo E)
18. Pancreatitis aguda en la que no se ha documentado infección mediante una tinción de Gram positiva del cultivo de líquido sanguíneo o abdominal coherente con una infección bacteriana. Asimismo, a criterio del investigador, el paciente tiene mayor riesgo de desarrollar pancreatitis hemorrágica a lo largo del estudio
19. Insuficiencia renal crónica aguda no debida a sepsis o insuficiencia renal crónica que requiere TRS (terapia renal sustitutiva)
20. Fallecimiento inminente o esperanza de vida prevista < 90 días por cualquier motivo distinto a la sepsis aguda
21. Participación en otro estudio de investigación con un fármaco en investigación en los 30 días anteriores al consentimiento o participación prevista en el estudio antes de la evaluación del día 29 después de la aleatorización
22. Confirmación o sospecha de endocarditis, malaria, neumonía por Pneumocystis jiroveci o infecciones víricas asociadas con hemorragias (p. ej., dengue, fiebre de Lassa, ébola, fiebre hemorrágica boliviana) durante el ingreso actual.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal de valoración de eficacia:
¿ Mortalidad por cualquier causa en 28 días (día 29)

Criterios principales de valoración de seguridad:
¿ Acontecimientos adversos graves
¿ Acontecimientos hemorrágicos graves
¿ Acontecimientos adversos.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración de eficacia:
¿ Seguimiento de la mortalidad por cualquier causa a los 3 meses
¿ Resolución de la disfunción orgánica durante 28 días (día 29) medido por
o los días sin choque y con vida
o los días sin ventilación asistida y con vida
o los días sin diálisis y con vida

Criterio secundario de valoración de la seguridad:
¿ Anticuerpos contra el fármaco (ACF) ART-123.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Evaluar si ART-123, administrado a pacientes con infección bacteriana
complicada con al menos una disfunción orgánica (cardiaca o respiratoria) y
coagulopatía, puede reducir la mortalidad.
¿ Evaluar la seguridad de ART-123 en esta población.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluación de la eficacia de ART-123 para resolver la disfunción orgánica
(respirador, diálisis, choque) en esta población.
¿ Evaluación del desarrollo de anticuerpos contra el fármaco en pacientes con
coagulopatía debido a una infección bacteriana tratada con ART-123.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Véase Calendario de Actividades (CDA): Tabla 1: Calendario de visitas y evaluaciones.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Véase Calendario de Actividades (CDA): Tabla 1: Calendario de visitas y evaluaciones.

JUSTIFICACION En este estudio sujetos con septicemia y coagulopatía serán reclutados y se lleva a cabo para evaluar un fármaco en investigación denominado trombomodulina alfa (ART-123) en el tratamiento de la coagulopatía asociada a septicemia. La septicemia es una enfermedad potencialmente mortal causada por la respuesta abrumadora del organismo a una infección que puede provocar daños tisulares, insuficiencia orgánica y muerte. La septicemia se asocia a una alteración de la coagulación sanguínea. ART-123 es una proteína similar a una que se encuentra en la sangre que ayuda a impedir la coagulación de la sangre y la pérdida de las células sanguíneas llamadas plaquetas. ART-123 no ha sido aprobado por la FDA, EMA o AEMPS. Desde enero de 2008 ha sido aprobado para el tratamiento de la CID en Japón. Los pacientes siguen recibiendo Recomodulin® (el nombre aprobado del ART-123 en Japón) desde que se aprobó el fármaco. ART-123 se comparará con placebo que tiene el mismo aspecto pero no contiene ningún principio activo. Hay una probabilidad del 50 % de recibir ART-123 y 50 % de recibir placebo. Este estudio es doble ciego lo que significa que ni el paciente ni el médico sabrán qué ttmo está tomando. El paciente recibirá ART-123 una vez al día durante 6 días. Después del período de tratamiento entrará en un período de seguimiento a corto plazo de 29 días. Después del Día 29 entrará en una fase de seguimiento a largo plazo. A los 3, 6 y 12 meses se realizarán llamadas telefónicas de seguimiento o visitas en persona para evaluar el estado de supervivencia. Después del Día 29 se extraerá una muestra de sangre para comprobar si tiene anticuerpos frente a ART-123. Si tiene anticuerpos ART-123 se le pedirá que vuelva cada 3 meses durante la fase de seguimiento a largo plazo para la obtención de muestras de sangre hasta que los niveles de anticuerpos vuelvan a la normalidad o durante un total de 18 meses (lo que ocurra primero). El estudio tendrá lugar en aprox 350 centros de todo el mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 800.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 03/10/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 02/10/2018. FECHA DICTAMEN 20/09/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/11/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/06/2019. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 16/05/2019. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA La decisión se basó en varios factores: el no cumplimiento de la variable principal de
eficacia en el primer estudio de la fase 3 3-001, el análisis de las dificultades para lograr
el criterio de eficacia en el estudio 3-3002, una duración prolongada del estudio y los
costes esperados.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Asahi Kasei Pharma America Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 200 Fifth Avenue 02451 Waltham, MA. PERSONA DE CONTACTO Medical Monitor. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Asahi Kasei Pharma America Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO Terrassa. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/10/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/10/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/10/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 02/10/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ART-123. CÓDIGO ART-123. DETALLE 6 days. PRINCIPIOS ACTIVOS ART-123. FORMA FARMACÉUTICA Lyophilisate and solvent for solution for injection. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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