TRx-237-039: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos, con técnicas de imagen cerebrales y de 9 meses de duración para determinar la seguridad y la eficacia de leucometiltioninio bis(hidrometanosulfonato) (LMTM) en sujetos con enfermedad de Alzheimer incipiente.

Fecha: 2019-03. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003558-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio comparativo de TRx0237 (LMTM) y placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer incipiente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO TRx-237-039: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos, con técnicas de imagen cerebrales y de 9 meses de duración para determinar la seguridad y la eficacia de leucometiltioninio bis(hidrometanosulfonato) (LMTM) en sujetos con enfermedad de Alzheimer incipiente.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Alzheimer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Alzheimer.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.EA temprana, que abarca EA probable y deterioro cognitivo leve debido a EA (DCL-EA) según criterios de 2011 del National Institute on Aging (NIA)/Alzheimer¿s Association (AA):
¿Demencia por todas las causas y probable EA
En resumen, los sujetos con demencia por EA probable deben tener un inicio insidioso, un empeoramiento del deterioro en al menos 2 áreas cognitivas (aprendizaje y memoria, lenguaje, función ejecutiva, habilidades visuoespaciales), suficiente para interferir significativamente con el trabajo o las actividades habituales, que no se explica por delirio, fármacos, trastornos psiquiátricos mayores, enfermedades médicas, enfermedades cerebrovasculares, otras formas de demencia o trastornos neurológicos. La precisión del diagnóstico se confirmará independientemente.
O
¿MCI-EA
En sujetos con MCI-EA, debe haber indicios de preocupación por cambio en la cognición, en comparación con el nivel previo de la persona verificado por un informador o clínico experto. También debe haber indicios de menor rendimiento en la memoria episódica de lo que cabría esperar para la edad y nivel educativo del sujeto (típicamente de 1 a 1,5 desviaciones estándar bajo la media). También puede haber otros déficits cognitivos leves, pero debe haber preservación de la independencia en capacidades funcionales. Los sujetos no deben cumplir criterios para demencia. Los cambios cognitivos deben ser leves y no debe haber indicios de deterioro significativo en funcionamiento social u ocupacional. Los impedimentos no deben justificarse por delirio, fármacos, trastorno psiquiátrico grave, enfermedad médica, enfermedad cerebrovascular, otras formas de demencia o trastorno neurológico.
2.Una TEP documentada positiva para amiloide; si la TEP más reciente se realizó >3 años antes de la selección y fue negativa, puede repetirse (los sujetos no son aptos si su TEP más reciente se realizó en los 3 años antes de la selección y fue negativa).
3.Puntuación del MEC de 20-27 (incluido) en la selección
4.Calificación clínica global de demencia (CDR) de 0,5 en la selección (incluyendo una puntuación de >0 en uno de los dominios funcionales: Asuntos Comunitarios, Hogar y Aficiones, o Cuidado Personal) (tanto para EA como para MCI-EA probables)
5.Edad <90 años en la selección
6.Las mujeres deben cumplir con uno de los siguientes:
¿Ser estéril quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral/ooforectomía) durante al menos 6 meses
¿Haberse sometido a una oclusión/ligadura de trompas bilateral al menos 6 meses antes
¿Postmenopáusica durante al menos 1 año
¿Usar anticonceptivos adecuados (método de barrera [como preservativo, diafragma o capuchón cervical/bóveda] con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida; dispositivo intrauterino [DIU] o sistema, o anticonceptivos hormonales orales o de acción prolongada inyectados o implantados durante al menos 90 días antes del inicio; o pareja vasectomizada [con documentación posvasectomía apropiada de ausencia de espermatozoides en eyaculado]) o verdadera abstinencia (cuando esto se adecúa al estilo de vida preferido y usual del sujeto); los sujetos deben ser competentes para usar anticonceptivos adecuados y estar de acuerdo en continuar manteniendo anticonceptivos adecuados durante toda la participación en el estudio (incluyendo 4 semanas después de la última dosis del medicamento de estudio)
7.El sujeto, de acuerdo con la legislación nacional, es capaz de leer, comprender y dar consentimiento informado por escrito en el idioma del centro de estudio
8.Tiene 1 (o varios) acompañantes de estudio adultos identificados (es decir, un cuidador o un informador) que cumple los siguientes criterios:
¿Ya sea porque viva con el sujeto, o en opinión del investigador, el grado de contacto es suficiente para proporcionar una evaluación significativa de cambios en el comportamiento y la función del sujeto a lo largo del tiempo, y proporcionar información sobre seguridad y tolerabilidad. (p.ej. ve al sujeto una media de ¿1 hora/día ¿3 días/semana)
¿Está dispuesto a dar consentimiento informado por escrito para su participación
¿Es capaz de leer, entender y hablar el idioma del centro del estudio
¿Acepta acompañar al sujeto en cada visita de estudio
¿Es capaz de verificar el cumplimiento diario con el medicamento en estudio
9.El sujeto no debe haber estado tomando un AChEI, es decir, donepezil, galantamina o rivastigmina, y/o memantina, durante al menos 60 días en el momento de la 18F-FDG-TEP inicial.
¿La selección puede extenderse a sujetos que están usando (o que recientemente han dejado de usar) un AChEI y/o memantina en la visita inicial de selección.
¿Sujetos que nunca han sido tratados con un AChEI y/o memantina pueden inscribirse si el inicio del tratamiento con estos medicamentos no está planeado para el periodo de tiempo durante el cual el sujeto estará participando en este estudio.
10.Capaz de cumplir con los procedimientos del estudio en opinión del investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Trastorno significativo del sistema nervioso central (SNC) que no sea EA o MCI-EA probable, es decir, demencia de los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, parálisis supranuclear progresiva, hidrocefalia, enfermedad de Huntington, cualquier afección causada directa o indirectamente por encefalopatía espongiforme transmisible (EET), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (v-ECJ) o la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nv-ECJ)
2.Patología vascular o focal intracraneal significativa observada en resonancia magnética cerebral que, según la evaluación por imágenes de un revisor independiente, se traduciría en diagnóstico distinto a EA o MCI-EA probable, por ejemplo:
¿Grandes lesiones hiperintensas confluentes de materia (es decir, puntuación de Fazekas de 3)
¿Otras lesiones cerebrales focales consideradas clínicamente relevantes por el investigador
¿Indicios de una macrohemorragia previa o actual
3.Indicios clínicos o antecedentes de cualquiera de lo siguiente (dentro del periodo especificado antes del inicio):
¿Accidente cerebrovascular (2 años)
¿Accidente isquémico transitorio (6 meses)
¿Lesión significativa en cabeza con pérdida de conciencia asociada, fractura de cráneo o deterioro cognitivo persistente (2 años)
¿Otra pérdida de conciencia inexplicable o recurrente ¿15 minutos (2 años)
4.Haber sido diagnosticado previamente con epilepsia (una sola convulsión previa se considera aceptable)
5.Cumplir con criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Quinta Edición (para cualquiera de los siguientes dentro del periodo especificado):
¿Trastorno depresivo mayor (actual)
¿Esquizofrenia (de por vida)
¿Otros trastornos psicóticos, trastorno bipolar (últimos 5 años)
¿Trastornos relacionados con las sustancias (incluyendo el alcohol) (últimos 2 años)
6.Implantes metálicos en la cabeza (excepto dentales), marcapasos, implantes cocleares o cualquier otro artículo no extraíble que sea una contraindicación para la RM. Se permiten prótesis, clips, stents o cualquier otro dispositivo compatible con la RM
7.Reside en un hospital o en un centro de atención continua de dependencia moderada a alta (se permite la residencia en centros tutelados de bajo grado donde hay suficiente autonomía para permitir una evaluación válida de actividades de la vida diaria, siempre y cuando no sea por mandato de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas)
8.Cualquier discapacidad física que impida que se completen los procedimientos o las evaluaciones del estudio (p. ej., ceguera o impedimento visual significativo no corregido, sordera o pérdida auditiva significativa no corregida con audífonos, impedimento del habla no relacionado con EA)
9.Antecedentes de dificultades para deglutir (Nota: El medicamento en estudio debe ser ingerido en su totalidad y NO DEBE romperse, aplastarse, masticarse o disolverse en líquidos antes de ser ingerido)
10.Estar embarazada o en periodo de lactancia
11.Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) basada en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (<60 % de lo normal, es decir, <6,1 U/g hemoglobina [Hgb])
12.Antecedentes de anomalía hematológica significativa o anomalía actual aguda o crónica clínicamente significativa, por ejemplo:
¿Antecedentes de hemoglobinopatía, síndrome mielodisplásico, anemia hemolítica o esplenectomía
¿Detección del valor de Hgb (confirmado en la repetición) por debajo del límite inferior apropiado para la edad/sexo del rango normal del laboratorio central
Los sujetos en quienes el folato es <4,0 ng/ml pueden incorporarse al estudio siempre y cuando se inicie y mantenga aporte complementario de folato (aproximadamente 1 mg/día) durante la duración del estudio
Los sujetos en los que la vitamina B12 es <150 pg/ml se pueden aceptar si el investigador confirma que no afecta al estado cognitivo del sujeto y que este se complementa según proceda antes del inicio del medicamento de estudio
13.Valor anormal analítico de bioquímica sérica en la selección considerado clínicamente relevante por el investigador, p. ej., los que se considera que tienen potencial de aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación y que, a juicio del investigador, harían que el sujeto sea inapropiado para entrar en este estudio. Asimismo, deben excluirse sujetos con cualquiera de las siguientes anomalías:
¿Aclaramiento de creatinina <30 ml/min en la selección, estimado por el laboratorio central de acuerdo con la ecuación de Cockcroft y Gault
¿Hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) por encima del rango normal de laboratorio (el sujeto puede ser tratado [si está clínicamente indicado de conformidad con las pruebas de laboratorio adicionales] y reevaluado después de 90 días)
Para criterios de exclusión 14 a 20, consulte el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración principal de imagenología
Disminución de la captación de glucosa en el lóbulo temporal en 18F-FDG-PET (cambio en SUVR normalizado para protuberancia) durante 39 semanas

Criterio de valoración principal de eficacia
Disminución en la escala combinada (como se define en el SAP) antes del bloqueo de la base de datos durante 39 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio de valoración secundario de eficacia: imágenes de resonancia magnética cerebral

Disminución en la captación de glucosa de otras regiones utilizando enfoques de ROI y todos los datos SUVR disponibles en 18F-FDG-TEP (cambio en SUVR normalizado para protuberancia), incluidos los lóbulos frontal y parietal
¿ Tasa anualizada de atrofia del lóbulo parietal y temporal en la RM cerebral utilizando BSI
¿ Tasa anual de atrofia en otras regiones de RM cerebral (incluido el hipocampo y el cerebro completo y los volúmenes ventriculares laterales)

Otros criterios de valoración secundarios

ADAS-cog13
ADCS-ADL23
Genotipo ApoE.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Demostrar que la dosis de LMTM de 8 mg/día (administrada en 4 mg dos veces al día) es efectiva comparada con el placebo en base al siguiente criterio de valoración principal de imagenología:
¿ Diferencia en el cambio de la 18tomografía por emisión de positrones con F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG-TEP) del lóbulo temporal en la proporción del valor de captación normalizado (SUVR) (normalizado para protuberancia) durante 39 semanas
2. Comparar la dosis de LMTM de 8 mg/día con el grupo de placebo en una escala cognitiva/funcional combinada basada en un subconjunto de elementos seleccionados de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer, versión de 11 elementos (ADAS-cog11) y el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer - Actividades de la Vida Diaria, versión de 23 elementos (ADAS ADL23) (¿Escala combinada¿)
3. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LMTM 8 mg/día administrados hasta un máximo de 39 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la dosis de LMTM de 8 mg/día con el grupo de placebo en la diferencia del cambio de 18F-FDG-TEP del lóbulo frontal y parietal en SUVR (normalizado a protuberancia) durante 39 semanas
Examinar las asociaciones entre las medidas del SUVR de los lóbulos temporal, frontal y parietal mediante enfoques de región de interés (ROI) con la siguiente medida clínica: Escala combinada
Evaluar los resultados descritos en objetivos principales y secundarios anteriores para LMTM 16 mg/día (8 mg 2 veces al día) y placebo
Comparar la dosis de LMTM de 8 mg/día con el grupo de placebo en la tasa anualizada de atrofia de los lóbulos temporal y parietal entre los meses 0 y 9, medida por el Boundary Shift Integral (BSI), medido por RM cerebral
Examinar las asociaciones entre la atrofia del lóbulo temporal y parietal (y otras regiones cerebrales por RM) con la siguiente medida clínica: Escala combinada
Para información adicional sobre objetivos secundarios y exploratorios, consulte el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del ensayo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del ensayo.

JUSTIFICACION Esta investigación está probando un medicamento en investigación (experimental) para personas con enfermedad de Alzheimer. Los efectos del fármaco en investigación se están probando actualmente en estudios clínicos y solo se puede utilizar para investigación.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad del cerebro que destruye lentamente las células del cerebro. Muchas personas mueren a causa de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer afecta a muchas partes del cerebro, pero tiene sus peores efectos en las áreas del cerebro que controlan la memoria, el lenguaje y la capacidad de pensamiento. Los fármacos utilizados actualmente para ayudar a las personas con enfermedad de Alzheimer no son tan buenos como nos gustaría que fueran.

El motivo por el que realizamos esta investigación es ver si un fármaco en investigación, el leucometiltioninio bis(hidrometanosulfonato), conocido por el nombre abreviado de LMTM, puede ralentizar los efectos de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro. LMTM se comparará con un placebo (un comprimido con el mismo aspecto que LMTM, pero que no contiene ningún principio farmacológicamente activo y, por tanto, no se espera que tenga efecto).
Cerca de 375 personas de todo el mundo participarán en este estudio. La participación en este estudio durará un máximo de aproximadamente 9 meses en total.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 375.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 07/03/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 06/03/2019. FECHA DICTAMEN 28/02/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2019. FECHA INICIO REAL 10/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TauRx Therapeutics Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 3 Shenton Way, #21-04 068805 Shenton House. PERSONA DE CONTACTO Information Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR TauRx Therapeutics Ltd. PAIS Singapur.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 3: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI GENERAL DE CATALUNYA

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 7: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 9: HOSPPITAL UNIVERSITARIO HM MADRID

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate). CÓDIGO TRx0237. DETALLE 39 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet established. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.