Un estudio comparativo de LMTM y placebo en Enfermedad de Alzheimer moderada.

Fecha: 2013-05. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002847-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio comparativo de LMTM y placebo en Enfermedad de Alzheimer moderada.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de seguridad y eficacia aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y 18 meses de duración para el leuco-metiltioninio bis (hidrometanosulfonato) en sujetos con enfermedad de Alzheimer moderada.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Alzheimer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Alzheimer.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico de acuerdo con los criterios del National Institute on Aging (NIA) and Alzheimer's Association (AA):
? Todas las causas de demencia.
y
? Probable Enfermedad de Alzheimer.
2. Puntuación total en el Clinical Dementia Rating (CDR) de 0,5 o 1 (moderado) y puntuación en el MMSE de 20-26 en la Selección.
3. Edad de <90 años en la Selección.
4. Puntuación en la Escala de Isquemia de Hachinski ?4 en la Selección.
5. Las mujeres deben cumplir una de las siguientes condiciones:
? Esterilización quirúrgica (histerectomía bilateral, salpinguectomía/ooforectomía) de al menos 6 meses mínimo.
? Se ha sometido a ocasión/ligadura tubárica de al menos 6 meses antes.
? Postmenopáusica desde por lo menos un año antes.
? Usa un método anticonceptivo adecuado (un método de barrera [preservativo, diafragma o capuchón cervical] con espuma, gel, película, crema o supositorio; dispositivo intrauterino [DIU] anticonceptivos hormonales inyectados o implantados: sistémico, oral o de larga duración por lo menos 3 meses antes de la visita Basal; o pareja vasectomizada [con la documentación post vasectomía pertinente de ausencia de espermatozoides en la eyaculación]) o abstinencia verdadera (cuando esta sea la opción con la forma de vida escogida por el paciente); los sujetos debe ser competentes para utilizar la adecuada contracepción y estar de acuerdo de mantenerla durante todo el tiempo en el estudio.
6. El sujeto y/o en caso de capacidad de toma de decisiones reducida, los representantes legales que sean consistentes con las leyes nacionales, son capaces de leer, comprender y otorgar el consentimiento informado por escrito en el idioma del estudio designado.
7. Tiene uno a mas cuidadores que cumplen con los siguientes criterios:
? Vive con el/la paciente o ve al/la paciente un promedio de ? 2 horas/día y ? 3 días/semana, o en la opinión del investigador, el contacto es suficiente próximo como para proporcionar información relevante de los cambios del comportamiento del paciente y funciones a lo largo del tiempo y proporcionar información de seguridad y tolerabilidad.
? Está de acuerdo de otorgar consentimiento informado de su propia participación.
? Es capaz de leer, comprender y hablar el idioma designado del estudio en el centro.
? Está de acuerdo en acompañar al/la sujeto del estudio en cada visita.
? Es capaz de verificar el cumplimiento diario con el farmaco del estudio.
8. Si está actualmente tomando algún inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI), p/e: donepezil, galantamina o rivastigmina y/o memantina en el momento de la Selección:
? El/la paciente ha de haber estado tomando esta medicación por lo menos ? 3 meses antes.
? El régimen de dosificación ha de estar dentro del rango aprobado localmente y haber permanecido estable durante ? 6 semanas.
? Se debe planificar que la dosificación permanecerá estable durante la participación del/de la paciente en el estudio. Los pacientes que no están tratados con un AChEi o memantina (? 6 semanas antes de la Selección) se pueden reclutar si la iniciación del AChEi o memantina no se ha planificado para el periodo de tiempo en el que el/la paciente este participando en el estudio.
9. Es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio en opinión del investigador.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Desorden del SNC distinto a EA
2.Patología intracraneal focal o vascular vista por RMN en los 42 días anteriores a la V Basal que fuera compatible con otro diagnostico distinto a EA y ponga al paciente en riesgo de ARIA, incl: extensas lesiones hipertensivas de sust. blanca, otras lesiones cerebrales focales, una área de siderosis, evidencia de >4 de áreas de microhemorragias cerebrales anteriores
3.Evidencia clínica o historia en V basal de:
?Accidente cerebrovascular (2a)
?Ataque isquémico transitorio (6m)
?Herida significante en la cabeza con pérdida de conciencia, fractura craneal o deterioro cognitivo persistente
4.Epilepsia (se acepta una sola convulsión anterior)
5.Criterios del DSM IV-TR por un periodo especificado:
?Trastorno Depresivo Mayor (actual)
?Esquizofrenia (toda la vida)
?Otros desordenes psicóticos, bipolar (durante los últimos 5 a), o sustancias (alcohol incl) trastornos relacionados (en los últimos 2a)
6.Implantes metálicos en la cabeza (ex dental), marcapasos, implantes cocleares u otros no removibles que son contraindicaciones a RMN; prótesis compatibles con MRN. clips, stents u otro dispositivo compatible demostrado se permitirá
7.Hospitalizado o residente en un centro de alta dependencia
8.Dificultades en deglutir
9.Embarazas/lactantes
10.Deficiencias de G6PD
11.Historia de anormalidades hematologicas agudas o cronicas:
11.Historia de anormalidades hematológicas agudas o crónicas:
?Historia de metahemoglobinemia hereditaria o adquirida o medida basal MetHb >2.0%
?Historia de hemoglobolinopatía, sindr mielodisplásico, anemia hemolítica o esplenectomía
?Valor de la Hb en Selección por debajo de límite inferior del rango del Lab Central por edad/sexo:
?Hemoglobina (pueden ser re-seleccionados)
?B12 o folato (pueden ser tratados y re-seleccionados después de 3 m)
?Valores bioquímicos séricos anormales en Selección: En adición, deben excluirse pacientes anormalidades en: aclaramiento de creatinina <30 mL/min, TSH por encima del rango normal (pueden ser tratados y re-seleccionados después de 3 m)
13.Enf cardiovascular significativa o evaluación anormal en:
?Hospitalización por sindr coronario agudo o síntomas de angina de pecho en los 12 m antes de V Basal
?Síntomas de insuf cardiaca en los 12 m antes de la V Basal
?Evidencia de fibrilación auricular incontrolada en el ECG de selección o historia de fibrilación auricular no controlada o que el intervalo QT no se puede evaluar en tres ECGs
?QTcF en Selección >460 msec en hombres o >470 msec in mujeres, u honda t baja o plana, haciendo la medición del intervalo QT no fiable
?Historia reciente de HT pobremente controlada, TAS >160 o TAD >100 en la Selección.
?Hipotensión: TAS <100 en Selección
?BPM <48 o >96 en medida de signos vitales o por ECG en la Selección
14.Síntomas o signos actuales o preexistentes de insuf respiratoria. Deben excluirse pacientes diagnosticados con apnea del sueño moderada o severa
15.Enfermedades concurrentes significantes agudas o crónicas inmunológicas, hepáticas o endocrinas (no tratadas adecuadamente) y/o otras enf inestables o mayores distintas a EA
?Deben excluirse pacientes con hepatitis o cirrosis biliar
?HTLV-III, LAV (incl todos los mutantes/derivados), toda condición asociada al SIDA
16.Diagnóstico de cáncer en los dos últimos anos antes de V Basal (distintos de cel basales o escamosas de cáncer de piel o cáncer de próstata en estadio 1) excepto que el tratamiento haya resultado en completa curación en 2a por lo menos
17.Intolerancia o hipersensibilidad a fármacos que contienen MT, colorantes orgánicos similares o cualquier excipiente
18.Tratamientos actuales o antes de 3m de V Basal de:
?Tacrina
?Antipsicóticos: clozapina, olanzapina. Se admiten otros antipsicóticos si no han sido iniciados dentro de los 3m antes de la V Basal y preferentemente a una dosis estable
?Fármacos que tiene un aviso de precaución de la Metahemoglobinemia en su etiqueta en las dosis aprobadas (dapsona, anestésicos locales p/e benzocaína en uso crónico, primaquina y antimaláricos relacionados)
19.Participación actual o pasada en un ensayo clínico:
?Estudio de un producto para la cognición 3 m antes de la Selección (a menos que se confirme que haya sido aleatorizado a placebo)
?Un estudio con un fármaco, producto biológico, producto sanitario, producto alimentico medico en los que se recibió la última dosis 28 d antes de la V Basal.

VARIABLES PRINCIPALES Variable primarias de eficacia: ADAS-cog11, ADCS-CGIC.

VARIABLES SECUNDARIAS Valoraciones secundarias de eficacia: ADCS-ADL23, NPI, MADRS, MMSE, FDGPET y MRI cerebral, CDR
Valoraciones secundarias de seguridad y tolerabilidad: acontecimientos adversos (AEs) signos vitales y medidas de la metahemoglobina, ECG de 12 derivaciones, hallazgos clínicos de laboratorio, exámenes físicos y neurológicos, potencialidad para la toxicidad de serotonina, RMN cerebral, riesgo potencia de suicidio y autolesión
Otras valoraciones: Cuestionario RUD Lite, muestras de sangre para PK y genotipage, muestras de fluido cerebroespinal, RMN cerebral.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Demostrar la eficacia clínica de leuco-metiltioninio bis (hidrometanosulfonato) (conocido también como LMTM, TRx0237) en Enfermedad de Alzheimer moderada, basándose en el cambio basal de los siguientes co-objetivos primarios:
? Valoración de la Escalar de la Enfermedad de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-cog11)
y
? Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer - Actividades de la vida diaria (ADCS-ADL23)
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LMTM a 200 mg/día dados durante 78 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO Secundariamente:
1. Para demostrar aún más modificación de la enfermedad basándose en la siguiente variable secundaria de valoración:
? Reduccion en la disminucion del volumen total cerebral (VTC) por el cambio basal medido en el Brain Boundary Shift Integral (BBSI) por RMN.
2. Evaluar el efecto del LMTM en una medida global independientemente puntuado de Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer - Impresion Clinica Global de Cambio (ADCS-CGIC)
3. Evaluar los efectos del LMTM en otros aspectos de la Enfermedad de Alzheimer incluyendo cognicion (Mini-Mental Status Examination, MMSE), comportamiento (Neuropsychiatric Inventory, NPI) y humor (Montgomery - Asberg Depression Rating Scale, MADRS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las valoraciones se realizaran en la Visita Basal (Vista 2 pre dosis) y después en las semanas: 13, 26, 39, 52, 65 y 78 y en la semana 4 después de tratamiento en vista de seguimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ?ADCS-ADL23: en V Basal, en sem: 13, 26, 39, 52, 65 y 78 y V de seguimiento
?MMSE: en la V de Selección, en sem: 26, 52 y 78, y V de seguimiento
?FDG-PET: en las visitas Selección/Basal, en sem 39 y 78
?RMN cerebral: en Selección, en sem 13, 26, 39, 52, 65 y 78
?CDR: en V de Selección
?AEs: desde la firma del ICF y en todo el estudio
?CSSR-S: en la V Basal (+antes del alta clinica), en cada visita
?Cuest RUD Lite: en V Basal, en sem. 26, 52 y 78
?Muestras de fluido Cerebrospinal: En Selección y cada visita visit: T° oral, ritmo respiratorio, ECG, TA y pulso (+en 1 h antes y aprox. 2 h después primera dosis), MetHB (+aprox. 1 h antes y aprox. 2.5 h después primera dosis), potencial para toxicidad a serotonina.

JUSTIFICACION En un estudio clínico de fase 2 de un fármaco con estrecha relación, el MTC (monoterapia) ha arrojado conclusiones que apoyar la continuación de los estudios sobre la eficacia de la Enfermedad de Alzheimer moderada. El diseño general del estudio y el período de tratamiento de 18 meses del estudio actual se consideran adecuados para la evaluación de fase 3 de la eficacia y de la seguridad de un posible tratamiento de modificación de la Enfermedad de Alzheimer en pacientes de mediana gravedad. Los parámetros primarios y secundarios de eficacia seleccionados para este estudio, descritos en el capítulo 7.2, han sido validados y se usan ampliamente.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/05/2013. FECHA INICIO PREVISTA 31/12/2012. FECHA INICIO REAL 02/01/2013. FECHA FIN ESPAÑA 31/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR TauRx Therapeutics Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 3 Shenton Way, #21-04, Shenton House 068805 Singapore. PERSONA DE CONTACTO TauRx Therapeutics Ltd - Information Desk. TELÉFONO +44 1224 555191. FINANCIADOR TauRx Therapeutics Ltd. PAIS Singapur.

CENTROS

CENTRO 1: Fundacion ACE

NOMBRE CENTRO Fundacion ACE. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate). CÓDIGO TRx0237 (LMTM). DETALLE 78 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet established. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.