Estudio de fase I/II, abierto, multicéntrico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de Durvalumab en monoterapia o Durvalumab en combinación con Tremelimumab en pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas.

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003118-42.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia temprana del fármaco de estudio (Durvalumab) solo y una combinación de fármacos de estudio (Durvalumab y Tremelimumab) en niños con tumores sólidos avanzados y cáncer en sangre.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase I/II, abierto, multicéntrico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de Durvalumab en monoterapia o Durvalumab en combinación con Tremelimumab en pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas.

INDICACIÓN PÚBLICA tumores sólidos o cáncer en sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas.

CRITERIOS INCLUSIÓN ¿ Los pacientes deben haber confirmado patológicamente la malignidad sólida avanzada recaída o refractaria del tumor. Cualquier número de regímenes de tratamiento previos permitidos. UN grupo selecto de pacientes de primera línea puede ser elegible para el screening y el enrolamiento. Estos pacientes se enrolarán basándose en la evaluación del investigador como pacientes para los que no existen opciones curativas de tratamiento de la atención médica o tales terapias no son tolerables.

¿ Si está disponible, los pacientes deben proporcionar una muestra de diagnóstico del tumor tomada ¿ 3 años antes de la investigación para la evaluación del estado PD-L1.

¿ Puntación ¿ 50 del funcionamiento del juego de Lansky para los pacientes entre ¿ 1 y < 16 años de edad y la cuenta del estado del funcionamiento de Karnofsky con resultado ¿ 50 para los pacientes ¿ 16 años de edad (los pacientes < 1 año de la edad están exentos de este criterio)

¿ Los pacientes deben tener una enfermedad medible como se define por los métodos utilizados en la práctica clínica común.

¿ Ninguna exposición anterior a la terapia inmune-mediada incluyendo, pero no limitado a, el otro anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, los anticuerpos antis-PD-L2 y los anticuerpos de CAR-T u otras terapias de la célula, excluyendo vacunas anticáncer terapéuticas. La exposición a otros agentes de investigación puede ser permitida después de la discusión con el Sponsor o el designado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿ Historia del trasplante del órgano (las excepciones se pueden permitir para los HL, el NHL, todos y AML, después de la discusión con el Sponsor o el designado). Los pacientes que han recibido previamente un trasplante de médula ósea pueden ser elegibles

¿ Trastornos inflamatorios o autoinmunes activos o previos (incluyendo enfermedades inflamatorias intestinales, diverticulitis, enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas del IG grave asociadas con diarrea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener; miastenia gravis, enfermedad grave, artritis reumatoide, hipofisitis, uveitis, etc). Las siguientes son excepciones a este criterio:
¿ Pacientes con Vitiligo o alopecia
¿ Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estables en el reemplazo hormonal
¿ Psoriasis que no requiere terapia sistémica
¿ Pacientes con enfermedad celíaca controlada por dieta sola.

¿ Enfermedad incontrolada intercurrente , incluyendo pero no limitado a, la infección en curso o activa, la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, la arritmia cardiaca, la EPI, o las enfermedades psiquiátricas o las situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumente substancialmente el riesgo de incurrir en AEs de la IP, o comprometa la capacidad del paciente de dar el consentimiento informado por escrito.

¿ Historia de la inmunodeficiencia primaria.

¿ Infección activa incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, o VIH. Los pacientes con una infección pasada o resuelto del HBV son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) son elegibles solamente si la reacción en cadena de polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico de HCV (RNA).

¿ Cualquier toxicidad sin resolver NCI CTCAE versión 5,0 grado ¿ 2 de la terapia anticáncer previa con excepción de la alopecia, vitiligo, linfopenia y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
¿ Los pacientes con neuropatía de grado ¿ 2 se evaluarán caso por caso y se pueden incluir después de consultar con el médico del estudio.
¿ Los pacientes con toxicidad que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab (por ejemplo, pérdida auditiva, tubo de gastrostomía) pueden incluirse después de consultar con el médico del estudio.

¿ Excluyen a los pacientes con las metástasis cerebrales clínico activas (conocidas o sospechosas) o la compresión de la médula espinal, a menos que estas condiciones hayan sido tratadas previamente y se consideren estables.

¿ Historia del leptomeningeal carcinomatosis, o implicación de cualquier otro área anatómica que, en la opinión del investigador, pueda causar síntomas significativos si ocurre una reacción inflamatoria.

VARIABLES PRINCIPALES Fase de búsqueda de dosis:
1.Basándose en los parámetros de FC (incluidos Cmáx., Cmín., ABC y otros), identificar la exposición equivalente en adultos/DTM de durvalumab en monoterapia y durvalumab en combinación con tremelimumab en niños y jóvenes adultos desde el nacimiento hasta <18 años de edad con tumores sólidos avanzados y linfomas no Hodgkin, utilizando una pauta posológica cada 4 semanas.
2. Identificar la seguridad y la tolerabilidad de durvalumab en monoterapia y durvalumab en combinación con tremelimumab a la exposición equivalente en adultos/DMT entre niños y jóvenes adultos desde el nacimiento hasta <18 años de edad con tumores sólidos avanzados y linfomas no Hodgkin, utilizando una pauta posológica cada
4 semanas. Los criterios de valoración incluyen AA, constantes vitales, exploraciones físicas, ECG y evaluaciones analíticas.

Fase de expansión de la dosis:
3.Tasa de respuesta objetiva determinada por los RECIST 1.1 evaluados por el investigador o tasas de respuesta específicas para tumores preespecificadas alternativas para los diferentes sistemas de puntuación.
La evaluación de la actividad antitumoral será específica para la cohorte del tumor, p. ej., criterios RECIST 1.1, criterios de Cheson, criterios de Wayne e INRC evaluados por el investigador (otras neoplasias malignas se analizarán basándose en la mejor respuesta evaluada por el investigador).
4.Los criterios de valoración de la eficacia adicionales que se recogerán incluyen DR, MRO, TCE, SSP, APF12 y APF18 basados en los criterios RECIST 1.1, criterios de Cheson, criterios de Wayne o INRC evaluados por el investigador y la SG, SG12 y SG24 según corresponda para cada cohorte individual.

VARIABLES SECUNDARIAS 5. Concentraciones individuales de durvalumab y tremelimumab en suero y los parámetros FC, incluidos Cmáx., Cmín, ABC y otros parámetros según corresponda.
6.Número y porcentaje de pacientes que desarrollan AAF detectables.
7.Títulos de anticuerpos individuales antes y después de las mediciones de inmunización rutinarias programadas durante el tratamiento y el ciclo 4 o el seguimiento, lo que ocurra antes.
8.Citometría de flujo para CD4, CD8, linfocitos B y células NK, incluida la activación de los linfocitos T con Ki67.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinación de la dosis:
-Determinar la exposición equivalente en adultos/DMT/dosis pediátrica recomendada para la fase II de durvalumab en monoterapia y durvalumab en combinación con tremelimumab.
-Determinar el perfil de seguridad de durvalumab en monoterapia, o durvalumab en combinación con tremelimumab.

Fase de expansión de la dosis:
-Determinar la actividad antitumoral preliminar de durvalumab en monoterapia y durvalumab en combinación con tremelimumab a la dosis recomendada, utilizando los criterios de respuesta específicos de la cohorte (p. ej., criterios de Cheson, criterios de Wayne, criterios RECIST 1.1, e INRC).

OBJETIVO SECUNDARIO Fases de búsqueda de dosis y de expansión de la dosis:
-Describir la FC de durvalumab en monoterapia y durvalumab y tremelimumab en combinación en niños y adultos jóvenes con tumores sólidos, o neoplasias malignas hematológicas.
-Determinar la inmunogenia de durvalumab en monoterapia y durvalumab y tremelimumab en combinación en niños y adultos jóvenes con tumores sólidos.
-Determinar la inmunogenia de durvalumab en monoterapia y durvalumab en combinación con tremelimumab en niños y adultos jóvenes con neoplasias malignas hematológicas.
-Medir los efectos sobre la inhibición de puntos de control inmunitario en respuesta a las inmunizaciones rutinarias (solo fase de expansión de la dosis).
-Evaluar la activación inmunitaria y los recuentos de células NK, linfocitos B y T.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. De la primera dosis al ciclo 12 en días de dosificación
2. Desde basal a la discontinuación del post-tratamiento de 90 días (para AEs)
3. Desde basal a la progresión
4. Desde basal a la muerte/corte de datos para el análisis (supervivencia).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 5. de la primera dosis al ciclo 12 en días de dosificación
6 & 7. Pre-primera dosis y ciclo de pre-dosis 6 (durvalumab) y ciclo 4 (tremelimumab)
8. de la primera dosis al ciclo 2.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 228.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 16/05/2019. FECHA DICTAMEN 29/03/2019. FECHA INICIO REAL 28/06/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AstraZeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR N/A 151 85 Södertälje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca AB - Information Centre. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR AstraZeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Pediatria. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Servicio de Pediatria. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TREMELIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tremelimumab. DETALLE Dose-escalation: Tremelimumab during Cycles 2-5 only (Dose level 2 and 3 only)
Dose-expansion: Durvalumab and tremelimumab using the RP2D of each based on data from dose-finding phase and using the same schedule as in the dose-finding phase. PRINCIPIOS ACTIVOS TREMELIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: DURVALUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. DETALLE Dose-finding: Cycle 1, durvalumab; Cycles 2 to 5, tremelimumab w/ durvalumb. Cycle 6, durvalumab. Dose-expansion: durvalumab w/ tremelimumab - RP2D of each, same schedule as in dose-finding phase. PRINCIPIOS ACTIVOS DURVALUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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