Estudio de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de BMS-986165 en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001203-79.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio clinico para evaluar la eficacia y seguridad de BMS-986165 en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de BMS-986165 en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

INDICACIÓN PÚBLICA Lupus Eritematoso Sistémico ó LES, es una enfermedad inflamatoria causada cuando el sistema inmune ataca sus propios tejidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Lupus Eritematoso Sistémico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)Consentimiento informado por escrito y firmado
2)Características del LES
a)Diagnosticado ¿24s antes de visita de selección(VS)
b)Cumplimiento de los criterios de clasificación SLICC para LES
c)Una de estas: altos niveles de anticuerpos antinucleares ¿1:80 o positivo para anti-dsADN (positivo incluye resultados indeterminados) o positivo para anti-Smith según lo determinado por el laboratorio central
d)Puntuación total SLEDAI-2K ¿6 puntos y puntuación clínica SLEDAI-2K ¿4 puntos con afectación articular y/o erupción
*Cefalea por lupus, lopecia,síndrome orgánico cerebral y úlceras de la mucosa no pueden contar como puntos necesarios para la selección en el momento de la entrada
*La puntuación clínica SLEDAI-2K excluye anomalías analíticas como hematuria, piuria, cilindros urinarios, proteinuria, positivo para anti-dsDNA,disminución del complemento,trombocitopenia y leucopenia.
e)Al menos 1 de las manifestaciones LES específicas del protocolo basadas en BILAG
*BILAG A o B en el sistema orgánico mucocutáneo.Si el grado BILAG B para la enfermedad mucocutánea se debe a 1 erupción cutánea leve de BILAG #6, la puntuación total del eritema y de los componentes escamosos de CLASI deben ser¿3(excluyendo úlceras de las membranas mucosas y alopecia no cicatricial)
*La puntuación BILAG A o B en el sistema orgánico locomotor debida a poliartritis activa
*Si solo se observa 1grado B y ningún grado A en sistema orgánico mucocutáneo o en sistema orgánico locomotor debido a la artritis,deberá observarse al menos 1grado B en 1 de los otros sistemas orgánicos, para un total de 2grados del sistema orgánico BILAG B
3)Medicamentos para LES
a)Se requiere tto de base durante¿12s previas a VS,deberá estar con 1 dosis estable durante ¿8s previas a VS y permanecer estable hasta aleatorización y durante toda la participación en el estudio. Los medicamentos:
*Inmunodepresores (NO se permiten sus combinaciones):azatioprina(máximo 200mg/d);6-mercaptopurina;metotrexato(MTX; máximo 25mg/s;no podrán cambiarse la dosis y vía de administración durante 8s previos a VS y durante toda la participación en el estudio);Leflunomida;Micofenolato de mofetilo/ácido micofenólico(MMF)(sujetos que reciben MMF pueden participar en el estudio solo si se administra como tto de mantenimiento y hasta un máximo de 2g/d[o equivalente]; sujetos de ascendencia africana, se aceptan 3g/d[o equivalente].El tto puede interrumpirse debido a la neutropenia según ficha técnica del producto)
*Antipalúdicos:cloroquina,hidroxicloroquina o quinacrina; se permite monoterapia
*Los periodos de interrupción del tto requeridos para otros inmunomoduladores o biofármacos se proporcionan en el apénd. 7 del protocolo
b)Se permite el tto de base con corticoesteroides(CS)(prednisona o equivalente) aunque no es necesario.Sujetos que toman CS,la dosis debe ser estable durante¿2s antes de VS,no puede exceder de 30mg/d en la selección y debe permanecer estable hasta aleatorización. Equivalentes de prednisona se proporcionan en el apénd. 6.Otras especificaciones
*Se prohíbe uso de CS por vía IM,intrarticular,intrabursal e IV en el plazo de 6s previas a la selección
*Se permite uso de CS tópicos,pero debe seguir 1 pauta estable durante todo el estudio y no puede utilizar solo a necesidad
*Se permite uso de CS inhalados para afecciones distintas al lupus y no se contarán para la dosis máxima de CS
*Se prohíben formulaciones de CS de liberación modificada
c)Sujetos que reciben un tto crónico con AINE; incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa-2 comercializados,se pueden hacer excepciones o cambios con la aprobación del monitor médico de PRA
*Dosis deben ser estables durante 14d antes de la VS y permanecer estables hasta la aleatorización y durante todo el estudio
*No puede usar más de 1 AINE oral(en 1 dosis estable)durante el estudio y puede combinar con AINE tópicos
*Se permite uso de 1 o más AINE tópicos,aunque debe seguir una pauta estable durante todo el estudio.Se permite la toma de ácido acetilsalicílico
4)Edad y estado reproductivo
a)Hombres/mujeres de 18 a 75a inclusive en la selección
b)Mujeres en edad fértil deben tener 1 resultado negativo en prueba de embarazo en orina/suero en 24h previas al inicio del tto
c)Mujeres no estar en periodo de lactancia
d)Mujeres en edad fértil deberán aceptar seguir las indicaciones de métodos anticonceptivos mientras estén recibiendo el/los tto(s) del BMS 986165 o placebo,un total de 33d tras la conclusión del estudio
e)Mujeres en edad fértil-no activas heterosexualmente-constante están exentas de cumplir con los métodos anticonceptivos,pero deben someterse a las pruebas de embarazo
f)Investigadores asesorarán a las mujeres en edad fértil y hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil sobre prevención del embarazo e implicaciones de un embarazo inesperado
g)Hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir los métodos anticonceptivos y abstenerse de donar esperma.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Excepciones para la enfermedad
a)LES inducida por fármaco
b)Quedan excluidos otras enfermedades autoinmunitarias
c)Quedan excluidos síndromes de superposición de LES como esclerodermia y enfermedad mixta del tejido conectivo
d)Sujetos con un acontecimiento trombótico grave o aborto inexplicable en el plazo de un año antes de VS. Sujetos con antecedentes de síndrome antifosfolípido catastrófico o embolia en silla de montar y con antecedentes abortos
e)Sujetos con manifestaciones neuropsiquiátricas activas o inestables de lupus, incluyendo entre otros, cualquier afección definida por los criterios BILAG A
f)Sujetos con nefritis lúpica activa y grave que requieran o puedan requerir tratamiento con citotóxicos o altas dosis de CS
2)Otras condiciones médicas
a)Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
b)Cualquier enfermedad/afección importante que incremente el riesgo al participar en este estudio
c)Cualquier cirugía mayor durante los últimos 30 días antes de la primera dosis del tto o programada durante el transcurso del estudio
d)Cáncer o antecedentes de cáncer o enfermedad linfoproliferativa en los 5 años anteriores
e)Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV
f)Síndrome coronario agudo y/o antecedentes de enfermedad cerebrovascular en las 24 semanas previas a la selección
g)Enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 3 meses previos a la aleatorización), incluida cirugía, que podría afectar la absorción del tto
h)Sujeto con enfermedad concomitante no LES que requiera tratamiento adicional con glucocorticoesteroides sistémicos
i)Pérdida significativa de sangre o transfusión de sangre en las 4 semanas previas a la aleatorización
j)Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral
k)Incapacidad para someterse a una venopunción y/o tolerar el acceso venoso
l)Consumo reciente (en los 6 meses previos a la aleatorización) de drogas o alcohol
3)Tratamientos previos y concomitantes
a)Incapacidad para cumplir con las restricciones y los tratamientos prohibidos o requisitos de interrupción del tratamiento
b)Estar tomando más de 1 fármaco inmunodepresor.
c)Exposición previa a inhibidores de TYK2
d)Exposición previa a anifrolumab, rontalizumab, ustekinumab o interferón alfa kinoide
e)Administración actual de opiáceos a menos que se cumplan todos los criterios
f) Se debe interrumpir la administración de otros fármacos en investigación por lo menos 12 semanas o 5 semividas antes de la selección, lo más largo.
4)Hallazgos relacionados con una posible infección
a) Signos de tuberculosis (TB) activa o latente
* Radiografía de tórax con resultado positivo para TB pulmonar activa en los 6 meses previos a la selección (algunas excepciones permitidas)
b)Hepatitis C,B,o VIH demostrado por un análisis de sangre positivo para anticuerpos contra la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B,anticuerpos del núcleo de hepatitis B,o anticuerpos contra VIH-1 y VIH-2
d)Antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida
e)Infección activa conocida, o cualquier episodio importante de infección que requirió hospitalización o tratamiento con antimicrobianos por vía parenteral en los 30 días previos a la aleatorización, o finalización del tratamiento con antimicrobianos orales en las 2 semanas previas a la aleatorización
f)Antecedentes de herpes zoster, simplex, or infección gripal en las 12 semanas previas a la aleatorización o antecedentes de infección por Herpes zóster diseminada/complicada
g)Administración de una vacuna viva en los últimos 90 días o de una vacuna inactivada en los últimos 30 días antes de la aleatorización. Además, las vacunas vivas no deben utilizarse durante el tratamiento ni en los dos meses siguientes a la última dosis, así mismo, cualquier otra vacuna inactivada de acuerdo con las directrices locales
5)Hallazgos físicos y analíticos
a) Anomalías clínicamente significativas en las radiografías de tórax o ECG
b) Anomalías clínicamente significativas en pruebas analíticas
*Niveles de alanina aminotransferasa sérica (ALT)>2 x LSN, a menos que estén relacionados con LES
*Niveles de aspartato aminotransferasa sérica (AST) >2× LSN, a menos que estén relacionados con LES
*Niveles de bilirrubina sérica total >1.5× LSN, a menos que estén relacionados con el LES o síndrome de Gilbert confirmado
*Hemoglobina <8 g/dL(80 g/L) o si se deben a anemia hemolítica relacionada con el LES < 7 g/dL(70 g/L)
*Proteinuria >3.0g/d(3000 mg/d) o equivalente proteinuria por UCPR(3 mg/mg o 339 mg/mmol)
*Índice de filtración glomerular estimado< 30 mL/min
*Recuento absoluto de leucocitos< 1.2×103/¿L(1.2× 109/L)
*Recuento de plaquetas <50× 103/¿L(50× 109/L)
*Tiroxina libre anómala (T4). Aquellos con niveles anómalos de T4 libre se excluirán al menos que tengan un diagnostico previo de trastorno de la tiroides o estén recibiendo terapia de reemplazo de tiroides.
6)Alergias y reacciones adversas a los fármacos.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes que cumplen los criterios de respuesta del SRI(4) en la semana 32.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
* Proporción de pacientes que logran una respuesta en la Evaluación del Lupus Compuesta (Composite Lupus Assessment, BICLA) basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) en la semana 32 después del tratamiento con BMS-986165 o placebo administrado durante el tratamiento de base estable
* Proporción de pacientes con una puntuación inicial de actividad ¿ 10 en el Área e Índice de Gravedad del Lupus Eritematoso Cutáneo (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index , CLASI) que logran una respuesta CLASI, definida como una disminución ¿50 % con respecto a la puntuación inicial de actividad CLASI
* Proporción de pacientes que alcanzan el estado de baja actividad del lupus (Lupus Low Disease Activity State, LLDAS)
* Cambio con respecto al valor inicial en el recuento de 40 articulaciones para articulaciones sensibles, inflamadas y sensibles + inflamadas
Seguridad:
* Número y proporción de pacientes que experimentan acontecimientos adversos graves (AAG); acontecimientos adversos (AA); y anomalías en los análisis clínicos, las constantes vitales y los electrocardiogramas (ECG)
Farmacocinética:
Concentraciones mínimas de BMS-986165
Farmacodinámica:
* Cambio en la media y la mediana de los niveles de expresión de los genes regulados por interferón (IRG) en comparación con el valor inicial a lo largo del tiempo y en la semana 32
* Cambio en la media de los niveles de las proteínas del complemento (C3, C4) y de los anticuerpos anti-ADN de cadena doble (dsDNA) en comparación con el valor inicial a lo largo del tiempo y en la semana 32
* Evaluar el efecto de BMS-986165 sobre las medidas de la respuesta clínica global del LES en sujetos según el estado de IRG (es decir, patrón genético de IRG alto frente a bajo) en la semana 32.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de BMS-986165 sobre el Índice de Respuesta del SRI(4) en la semana 32 en pacientes con LES.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el efecto del BMS-986165 sobre las medidas de respuesta clínica del LES global y propia de cada órgano

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BMS-986165

Evaluar la FC de BMS-986165 en sujetos con LES

Evaluar el efecto del BMS-986165 sobre los marcadores de PD.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 32 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia - Semana 32
Seguridad - A lo largo del estudio
Farmacocinética - en las semanas 2, 4, 8, 12, 24, 32 y 48
Farmacodinámica - Semana 32.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio de investigación es comprender el perfil de seguridad y eficacia del BMS-986165 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y medir como impactan las diferentes dosis sobre esta. Se hará a través de mediciones sobre cómo se encuentra y los efectos secundarios o las variaciones en sus pruebas de sangre y orina.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 360.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 11/06/2019. FECHA DICTAMEN 28/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 30/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Chaussée de la Hulpe 185 1170 Brussels. PERSONA DE CONTACTO Bristol-Myers Squibb International Corporation - GCT-SU. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb Research and Development. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Medicina Interna. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Reumatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO UGC de Reumatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO DEL ÁREA DE SALUD DE MÉRIDA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DEL ÁREA DE SALUD DE MÉRIDA. LOCALIDAD CENTRO Mérida. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. DEPARTAMENTO Reumatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Reumatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Reumatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 11/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BMS-986165. CÓDIGO BMS-986165. DETALLE 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS BMS-986165. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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