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Estudio en fase II, aleatorizado, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia, la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de un tratamiento en función de la respuesta con una pauta de JNJ-73763989 + JNJ-56136379 + análogos nucleosídicos (o nucleotídicos) con o sin interferón alfa-2a pegilado en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por el virus de la hepatitis B positiva para HBeAg y ALT normal.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-004978-26.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para evaluar la eficacia, farmacocinética, seguridad y tolerabilidad del tratamiento en función de la respuesta con JNJ-73763989 + JNJ-56136379 + régimen análogo de nucleos (t) ide con o sin interferón alfa-2a pegilado en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por el virus de la hepatitis B y HBeAg positivo.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia, la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de un tratamiento en función de la respuesta con una pauta de JNJ-73763989 + JNJ-56136379 + análogos nucleosídicos (o nucleotídicos) con o sin interferón alfa-2a pegilado en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por el virus de la hepatitis B positiva para HBeAg y ALT normal.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección cronica por el virus de la Hepatitis B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección cronica por el virus de la Hepatitis B.

CRITERIOS INCLUSIÓN A01 (M01) Varones o mujeres ¿18 años y ¿45 años.
M02 Pacientes clínicamente estables de acuerdo con la exploración física, la historia clínica, las constantes vitales y el ECG de 12 derivaciones efectuado en la selección. Si existen anomalías, deberán ser compatibles con la afección subyacente en la población del estudio.
A03
(M03d) Los pacientes deben presentar una infección crónica por el VHB positiva para HBeAg documentada por la presencia de HBsAg positivo en suero en la visita de selección. Además, la cronicidad debe documentarse mediante cualquiera de los siguientes factores al menos 6 meses antes de la visita de selección: HBsAg positivo en suero, HBeAg positivo o ADN del VHB positivo y acontecimiento de transmisión documentado. Si no se dispone de ninguno de los anteriores, se aceptan: biopsia hepática con cambios coherentes con la infección crónica por el VHB o ausencia de marcadores para infección aguda, como anticuerpos IgM (inmunoglobulina M) contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (anti-HBs) y contra anticuerpos del núcleo del virus de la hepatitis B (anti-HBc).
Además, los pacientes deben:
a. No haber recibido nunca tratamiento (definido como no haber recibido tratamiento con medicamentos antivirales contra el VHB, incluidos productos a base de IFN y NA), Y
b. Ser positivos para HBeAg, Y
c. Tener una concentración de ADN del VHB en suero en el momento de la selección ¿20 000 UI/ml, Y
d. Tener una ALT normal en el momento de la selección y al menos una vez >6 meses antes de la selección.
M04 Los pacientes deben tener un índice de masa corporal entre 18,0 y 35,0 kg/m2, ambos incluidos.
A05 (M05) Los pacientes (o su representante legal) deben firmar un CI original (específico del protocolo original PLATFORMPAHPB2001) y un CI específico de esta cohorte del tratamiento en los que indiquen que comprenden el objetivo y los procedimientos necesarios para el estudio, y que están dispuestos a participar en el estudio.
M06 Los pacientes deben firmar un CI específico si aceptan proporcionar una muestra de ADN opcional para investigación. La negativa a otorgar el consentimiento para la muestra de ADN opcional para investigación no impide que el paciente tome parte en el estudio.
A07 (M07) Las pacientes deben (como se define en el Anexo 5 del protocolo original PLATFORMPAHPB2001):
a. No encontrarse en edad fértil, O BIEN
b. Encontrarse en edad fértil y usar un método anticonceptivo de alta eficacia, preferiblemente independiente del usuario (tasa de fallo de <1 % al año cuando se usa de manera constante y correcta) durante al menos 30 días antes de la visita de selección y aceptar seguir utilizándolo mientras reciban el tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de dicho tratamiento. Se ofrecen ejemplos de métodos anticonceptivos de alta eficacia en el Anexo 5 del protocolo original PLATFORMPAHPB2001.
M08 Las pacientes en edad fértil deben presentar una prueba de embarazo en suero de alta sensibilidad negativa (¿-gonadotropina coriónica humana) en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio el día 1.
M09 En opinión del investigador, el paciente es capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones del estudio, y es probable que complete el estudio según la planificación del ISA (incluidos los procedimientos descritos en el protocolo original PLATFORMPAHPB2001).
A10 (M10) Los pacientes varones deben aceptar utilizar un preservativo durante el periodo de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
A11 Las pacientes deben comprometerse a no donar ovocitos con fines de reproducción asistida durante el periodo de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
A12 Los pacientes varones deben comprometerse a no donar esperma con fines reproductivos durante el periodo de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
A13 Los pacientes deben presentar:
a. Elastografía hepática ¿9,0 kPa en los 6 meses anteriores a la visita de selección o en el momento de esta, O BIEN
b. Si el resultado de la elastografía hepática no está disponible, un resultado de biopsia hepática calificado como Metavir de F0-F2 en el año anterior a la visita de selección o en el momento de esta.
A14 Los pacientes deben dar su consentimiento específico si aceptan participar en el subestudio de FC. La negativa a otorgar el consentimiento no excluye de la participación en el estudio.
Por favor, consulte el protocolo para una lista completa de los criterios de inclusión y exclusió.

CRITERIOS EXCLUSIÓN A01 (M01) Pacientes con indicios de infección por el virus de la hepatitis A, C, D, E o infección por el VIH-1 o VIH-2 en la selección.
M02.1 Pacientes con indicios de descompensación hepática en cualquier momento antes de la visita de selección o en el momento de esta:
a. Bilirrubina total >1,5 x LSN, O
b. Bilirrubina directa >1,2 x LSN, O
c. Tiempo de protrombina >1,3 x LSN (excepto si está causado por un tratamiento anticoagulante o deficiencia de vitamina K), O
d. Albúmina sérica <3,2 g/dl, O
e. Antecedentes de síntomas clínicos de descompensación hepática.
M03 Antecedentes o indicios de signos o síntomas clínicos de descompensación hepática.
M04 Pacientes con indicios de enfermedad hepática de etiología no relacionada con el VHB.
M05 Pacientes con signos de carcinoma hepatocelular (CHC) o anomalías renales clínicamente relevantes en una ecografía abdominal realizada en los 6 meses anteriores a la visita de selección o en el momento de esta.
A06 (M06) Pacientes con una o más de las siguientes anomalías analíticas según las definiciones de la escala de clasificación de la toxicidad de la División del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (DAIDS):
a. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <80 ml/min/1,73 m2 en la visita de selección, calculada con la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
b. Elevación de la lipasa pancreática de grado ¿3.
c. Elevación de la amilasa pancreática de grado ¿3.
d. Hemoglobina ¿10,9 g/dl (varones), ¿10,4 g/dl (mujeres).
e. Recuento plaquetario ¿LIN (límite inferior de la normalidad).
f. Alfafetoproteína >100 ng/ml.
g. Cualquier otra anomalía analítica que el investigador considere clínicamente significativa (consulte también el criterio de inclusión A03).
M07 Pacientes con hemoglobina A1c >8 % en la visita de selección.
M08 Pacientes con antecedentes de tumor maligno en los 5 años anteriores a la visita de selección.
M09.1 Pacientes con un ritmo sinusal anómalo, intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms para los varones y >470 ms para las mujeres, intervalo QRS ¿120 ms, intervalo PR >220 ms, conducción anómala o cualquier otra anomalía clínicamente significativa.
M10 Pacientes con arritmia cardíaca previa o actual, antecedentes de factores de riesgo para el síndrome de Torsade de Pointes o antecedentes u otros indicios clínicos de enfermedad cardíaca significativa o inestable, enfermedad valvular de moderada a grave o hipertensión no controlada en el momento de la selección.
M11 Pacientes con alguna enfermedad previa o actual para los que, en opinión del investigador o del promotor, la participación no redundaría en su interés o podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo. Cualquier afección que pueda afectar a la absorción del fármaco.
M12 Pacientes que hayan recibido un trasplante de órganos (excepto los trasplantes de piel, cabello o córnea).
M13 Pacientes con enfermedad cutánea clínicamente significativa previa o actual que requiera tratamiento habitual o periódico.
M14 Pacientes que presenten consumo de alcohol o drogas clínicamente relevante en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
M15 Pacientes con antecedentes de erupción clínicamente relevante debida a medicamentos.
A16 (M16) Pacientes que hayan recibido alguno de los tratamientos no permitidos que se indican en el apartado 6.5.

M17 Pacientes que hayan utilizado cualquier producto sanitario invasivo en investigación en los 3 meses anteriores o un tratamiento en investigación o un producto biológico, inmunoglobulina u otro hemoderivado no destinado al tratamiento del VHB en un plazo de 6 meses o 5 semividas (el que sea más largo) antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio, o que estén actualmente inscritos en un estudio clínico intervencionista con un producto en investigación.
A18 (M18) Pacientes embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el transcurso de este estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
A19 (M19) Pacientes varones que tengan intención de engendrar un hijo durante el transcurso del estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
M20 Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor.
M21 Pacientes empleados del investigador o del centro del estudio directamente involucrados en el estudio propuesto o en otros estudios dirigidos por ese investigador o centro del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador.
M22.1 Pacientes vulnerables.
A23 Pacientes con alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a JNJ-3989 y JNJ 6379 o sus excipientes.
A24 Pacientes con contraindicaciones para el uso de tenofovir disoproxilo según la información de prescripción local.
A25 Pacientes con contraindicaciones para el uso de PegIFN-¿2a.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de participantes con HBsAgf seroclearance 24 semanas después de parar todas las intervenciones del estudio de la fase de consolidación sin comenzar el tratamiento NA.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Seguridad y tolerabilidad, incluyendo pero no limitándose a la proporción de participantes con (graves) eventos adversos (S)AE y anormalidades en las pruebas de laboratorio clínico (incluyendo hematología, bioquímica sanguínea, coagulación sanguínea, análisis de orina, química de la orina y biomarcadores renales), 12 electrocardiogramas de plomo (ECG), signos vitales y exámenes físicos a lo largo del estudio.

2a. Proporción de participantes que cumplen el criterio de RGT (HBsAg <10 IU/mL) en o antes de la semana 60 de la fase de inducción.
2b. Tiempo para cumplir el criterio RGT (HBsAg <10 IU/mL).
2c. Proporción de participantes que cumplen los criterios de finalización del tratamiento NA al final de la fase de consolidación.

3a. Proporción de participantes con seroaceptación de HBsAg 48 semanas después de detener todas las intervenciones del estudio de la fase de consolidación y sin reiniciar el tratamiento de NA.
3b. Proporción de participantes con ADN del VHB 3c. Frecuencia de brotes virales y/o bioquímicos y/o brotes clínicos.
3d. Proporción de participantes que requieren re-tratamiento de NA.

4a. Proporción de participantes con reducción (sostenida), supresión y/o serotranspiración considerando marcadores únicos y múltiples (como HBsAg, HBeAg, ADN del VHB y ALT).
4b. Proporción de participantes con seroconversión de HBsAg y HBeAg.
4c. Cambio de la línea de base a lo largo del tiempo en el HBsAg, HBeAg y el ADN del VHB.
4d. Tiempo para lograr la seroconversión del HBsAg, la seroconversión del HBeAg, y/o el ADN del VHB 4e. Proporción de participantes con niveles de HBeAg, HBsAg y ADN del VHB y/o cambios en la línea de base por debajo o por encima de diferentes límites.

5. 5. Proporción de participantes con avances virológicos.

6. 6. Proporción de participantes que alcanzan la indetectabilidad del ADN del VHB tras reiniciar el tratamiento de NA durante el seguimiento.

7a. Parámetros PK de JNJ-3976, JNJ-3924 y JNJ-6379.
7b. Opcionalmente, los parámetros PK de NA y/o PegIFN ¿2a comparados con los datos históricos.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de una pauta de tratamiento de JNJ-3989 + JNJ-6379 + AN con o sin PegIFN-¿2a.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento del estudio.
2. Evaluar la eficacia del tratamiento del estudio durante el periodo de tratamiento.
3. Evaluar la eficacia del tratamiento del estudio durante la fase de seguimiento (SEG).
4. Evaluar la eficacia del tratamiento del estudio determinada a partir de marcadores sanguíneos (como el HBsAg, el HBeAg, el ADN del VHB y la alanina aminotransferasa [ALT]) durante el tratamiento del estudio y el seguimiento.
5. Evaluar la frecuencia de recaída virológica.
6. Evaluar la eficacia de volver a tratar con AN a los pacientes que cumplan los criterios para ello.
7. Evaluar la farmacocinética (FC) de JNJ-3989 (es decir, JNJ-3976 y JNJ-3924) y JNJ-6379 y, opcionalmente, de AN y PegIFN-¿2a.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 24 semanas después de parar todas las intervenciones del estudio de la fase de consolidación sin comenzar el tratamiento NA.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante la duración del estudio.

JUSTIFICACION El virus de la hepatitis B (VHB) es un pequeño virus de ácido desoxirribonucleico que específicamente infecta el hígado humano. La fase aguda de la infección está seguida por una estado inmune controlado o progresa a hepatitis B crónica.
La prevalencia estimada de infección crónica por el VHB es de aproximadamente 292 millones de personas afectadas. El aclaramiento sérico del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) actualmente se considera que está asociado con la supresión más completa de la replicación del VHB (denominada cura funcional). Con las estrategias de tratamiento actual de NA disponible, la tasa de aclaramiento sérico de HBsAg sigue siendo muy baja (alrededor del 3 por ciento [%]) incluso bajo tratamiento a largo plazo. Además, con el persistentemente nivel de alta prevalencia mundial de mortalidad asociada al VHB, existe una necesidad médica de más opciones efectivas de tratamiento finito que conducen al aclaramiento sérico sostenido del HBsAg.
JNJ-73763989 es un tratamiento antiviral dirigido al hígado cuya administración es una inyección subcutánea diseñada para tratar la infección crónica por el VHB mediante un mecanismo de ARNi (ácido ribonucleico interferente). JNJ-56136379 es un medicamento administrado por vía oral, un modulador de ensamblaje de cápside (CAM) que se está desarrollando para el tratamiento de la
infección crónica por el VHB. El objetivo del estudio es evaluar la eficacia de un régimen de tratamiento de JNJ-73763989 JNJ-56136379 NA con o sin PegIFN-α2a en pacientes con infección crónica del virus de hepatitis B y antígeno e (HBeAg) positivo. El estudio se realizará en 4 fases: una fase de selección, una fase de inducción con duración flexible, una fase de consolidación con o sin PegIFN-α2a y una fase de seguimiento. Las evaluaciones de seguridad incluirán Eventos Adversos (EA), EA graves de las intervenciones del estudio, pruebas de laboratorio clínico, Electrocardiogramas (ECG), signos vitales y exámenes físicos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 80.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 15/06/2020. FECHA DICTAMEN 22/05/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International NV. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO JANSSEN CILAG, S.A - Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO 0034 687905168. FAX . FINANCIADOR Janssen Sciences Ireland Unlimited Company. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 15/06/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 15/06/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 15/06/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Tenofovir disoproxil

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg film-coated tablets. DETALLE 120 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Tenofovir disoproxil. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC J05AF07 - TENOFOVIR DISOPROXILO.

MEDICAMENTO 2: TENOFOVIR ALAFENAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Vemlidy 25 mg film-coated tablets. DETALLE 120 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS TENOFOVIR ALAFENAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC J05AF13 - TENOFOVIR ALAFENAMIDA.

MEDICAMENTO 3: PEGINTERFERON ALFA-2A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Pegasys 180 micrograms solution for injection in pre-filled syringe. DETALLE 72 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS PEGINTERFERON ALFA-2A. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC L03AB11 - PEGINTERFERON ALFA-2A.

MEDICAMENTO 4: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO JNJ-56136379. DETALLE 72 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: Not yet assigned

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO JNJ-73763989. DETALLE 72 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Not yet assigned. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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