Ensayo de fase II, de un solo grupo, multicéntrico, para determinar la eficacia y la seguridad de CTL019 en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída y refractaria.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003205-25.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para determinar la eficacia y seguridad de CTL019, una terapia génica de investigación, en niños y pacientes adolescentes con una forma recurrente de células B de leucemia linfoblástica aguda.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II, de un solo grupo, multicéntrico, para determinar la eficacia y la seguridad de CTL019 en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída y refractaria.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda recurrente de células B.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes pediátricos con LLA de células B leucemia linfoblástica aguda que son quimio-refractarios, que han recaído después de transplante alogénico, o son por otro motivo no elegibles para transplante alogénico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.LLA de células B en recaída o refractaria en pacientes pediátricos
a.Segunda o más recaídas en médula ósea (MO), O
b.Cualquier recaída en MO después de trasplante de células madre (TCM) alogénico y ? 6 meses desde el TCM y el momento de la infusión de CTL019, O
c.Enfermedad refractaria primaria definida por el hecho de no lograr RC después de 2 ciclos de una pauta estándar de quimioterapia o quimiorrefractaria definida por el hecho de no lograr RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia en recaída, O
d.Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia (Ph+) son elegibles si no toleran o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de tirosina cinasa (TKI) o si la terapia con TKI está contraindicada, O
e.No elegibles para TCM alogénico debido a:
?Enfermedad concomitante
?Otras contraindicaciones a TMC alogénico que condicionan la pauta
?Falta de un donante adecuado
?TCM previo
?Rechazo de TCM alogénico como opción terapéutica después de discusión documentada sobre el papel del TCM con un médico especialista en trasplante de médula ósea (TMO) que no forme parte del equipo del estudio
2.En pacientes con recaída, documentación de la expresión tumoral CD19 en médula ósea o en sangre periférica mediante citometría de flujo en el plazo de 3 meses de la entrada en el estudio
3.Función orgánica adecuada definida como:
a.Función renal definida como:
?Creatinina sérica basada en la edad/sexo
b.Alanino aminotransferasa (ALT) ? 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) para la edad
c.Bilirrubina < 2,0 mg/dl
d.Nivel de reserva pulmonar mínima definida como disnea ? grado 1 y oximetría de pulso > 91% en aire ambiente
e.Fracción de acortamiento ventricular izquierdo (FAVI) ? 28% confirmado por ecocardiograma (ECO) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ? 45% confirmada por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA)
4.Médula ósea con ? 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección
5.Esperanza de vida > 12 semanas
6.Tres años de edad en el momento de la selección hasta 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial
7.Estado funcional de Karnofsky (edad ? 16 años) o de Lansky (edad < 16 años) ? 50 en la selección
8. Antes de cualquier procedimiento del estudio, se debe obtener el formulario de consentimiento informado por escrito firmado y el formulario de asentimiento, si procede
9.Se deben cumplir los criterios del hospital para la práctica de leucoféresis o disponer de un producto de aféresis conservado aceptable
10.Una vez confirmados todos los demás criterios de elegibilidad, se debe disponer de un producto de aféresis de células no movilizadas recibidas y aceptadas por el centro de fabricación. Nota: El producto de aféresis no se enviará al centro de fabricación ni será evaluado para su aceptación por el centro de fabricación hasta que se reciba la confirmación documentada de los demás criterios de elegibilidad.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Recaída de enfermedad extramedular aislada
2.Pacientes con un síndrome genético concomitante: anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia medular conocido. No se excluirán los pacientes con síndrome de Down.
3.Los pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LLA de células B maduras, leucemia con LLA de células B [inmunoglobulina de superficie (IgS) positiva y positividad restringida a kappa o lambda], con morfología L3 French-American-British [FAB] y/o traslocación MYC)
4.Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de la piel o del cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa
5.Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica
6.Haber recibido tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3 o con cualquier otra terapia anti-CD19
7.Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba en el plazo de 8 semanas de la selección) o cualquier infección no controlada en la selección
8.Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el plazo de 8 semanas de la selección
9.Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica de grado 2-4 aguda o extensa
10.[Retirado de la versión 01 del protocolo modificado]
11.Afectación activa por la neoplasia maligna del sistema nervioso central (SNC), definida como SNC-3 según las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que se hayan tratado eficazmente serán elegibles
12.Paciente que haya recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección
13.Mujeres embarazadas o en período de lactancia NOTA: las mujeres participantes en el estudio con potencial reproductivo deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 48 horas previas a la infusión
14.Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas) y todos los varones participantes, salvo que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
a.Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación) y el coitus interruptus NO son métodos anticonceptivos aceptables.
b.Esterilización de la mujer (ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica, con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. Si sólo se ha realizado ooforectomía, sólo cuando se ha confirmado el estado reproductor de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal.
c.Esterilización del varón (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes mujeres participantes en el estudio, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente.
d.Deberán utilizarse los DOS métodos anticonceptivos siguientes:
?Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan eficacia comparable (tasa de fallo <1%), por ejemplo, anillo hormonal vaginal o anticoncepción hormonal transdérmica.
?Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal
e.El uso de dispositivos intrauterinos (DIUs) está excluido debido al aumento del riesgo de infección y sangrado en esta población
f.En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberán haber utilizado la misma píldora a una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes del procedimiento del estudio.
Las mujeres sin potencial reproductivo (definidas o bien como <11 años, Estadio 1 de Tanner, posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o que hayan sido sometidas a histerectomía, salpingectomía bilateral, y/u ooforectomía bilateral) son elegibles y no necesitan utilizar métodos anticonceptivos. La documentación aceptable incluye documentación escrita u oral comunicada por el clínico o personal clínico de uno de los siguientes:
a.Los datos demográficos indican edad <11 años
b.La exploración física indica Estadio 1 de Tanner
c.Informe/carta del médico
d.Informe operativo u otra documentación fuente en la historia clínica del paciente
e.Resumen del alta
f.Hormona foliculoestimulante (folitropina) elevada en el rango menopáusico
15.Se excluyen las siguientes medicaciones:
a.Esteroides:
b.Terapia celular alogénica
c.Terapias contra la EICH
d.Quimioterapia
e.Profilaxis de la enfermedad del SNC
f.Terapia anti-células T:.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa global de remisión (TRG): Eficacia de la terapia CTL019 - TRG incluye la remisión completa (RC) y RC con recuperación de hemograma incompleta (CRI) según lo determinado por el comité de revisión independiente (IRC) de evaluación.

VARIABLES SECUNDARIAS - Porcentaje de pacientes con mejor respuesta global (BOR) de CR o CRi con MRD médula ósea negativa por qPCR durante los 6 meses después de la infusión CTL019
- Porcentaje de pacientes que alcanzan CR o CRi en el mes 6 sin SCT entre CTL019 infusión y Mes 6
- Porcentaje de pacientes que alcanzan CR o CRi y proceden a SCT mientras que la evaluación en remisión antes de la respuesta del mes 6
- Duración de la remisión
- La supervivencia libre de recaída
- La supervivencia libre de eventos
- La supervivencia global
- perfil PK celular en vivo (niveles, la persistencia, la trata) de células CTL019
- La prevalencia / incidencia de inmunogenicidad a CTL019
- Seguridad: el tipo, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos y anomalías de laboratorio.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de la terapia con CTL019 medida por la tasa de remisión global (TRG) durante 6 meses después de la administración de CTL019, lo que incluye la remisión completa (RC) y la RC con recuperación incompleta del recuento de las células sanguíneas (RCi) según ha determinado la evaluación por un comité de revisión independiente (IRC).

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi en el Mes 6 sin TCM entre la infusión de CTL019 y la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
- Evaluar el porcentaje de pacientes que logran RC o RCi y luego pasan a TCM mientras están en remisión antes de la evaluación de la respuesta en el Mes 6.
-Evaluar la duración de la remisión (DOR).
-Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR), la supervivencia libre de acontecimientos (SLA) y la supervivencia global (SG).
- Evaluar la respuesta el Día 28 +/- 4 días
- Evaluar el impacto de la carga tumoral basal sobre la respuesta
- Evaluar la calidad de la respuesta
-Evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia con CTL019
-Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) celular in vivo (niveles, persistencia, transporte) de las células CTL019 en tejidos diana (sangre, médula ósea, líquido cefalorraquídeo (LCR) y otros tejidos si están disponibles).
- Describir la prevalencia y la incidencia de inmunogenicidad a CTL019.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración son evaluados a lo largo de los 60 meses de duración del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración son evaluados a lo largo de los 60 meses de duración del estudio.

JUSTIFICACION Este es un estudio de brazo único, abierto, multicéntrico, fase II para determinar la eficacia y seguridad del CTL019 en pacientes pediátricos con leucemia aguda linfoblástica de célula B en recaída/refractarios.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 60.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 01/12/2015. FECHA DICTAMEN 09/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 30/11/2015. FECHA INICIO REAL 01/02/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hemtalogía.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Genoxal. NOMBRE CIENTÍFICO Ciclofosfamida. DETALLE El propósito de la quimioterapia consiste en inducir linfopenia con el fin de facilitar el injerto y la expansión homeostática de las células CTL019. PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. NOMBRE CIENTÍFICO tocilizumab. DETALLE Tocilizumab podría ser utilizado como medicación de rescate para la gestión de un síndrome de liberación de citoquinas grave en el contexto de la terapia CTL019. Si está indicado una segunda dosis podría darse dentro de 3-5 días de la primera dosis. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Células Linfocitos T diferenciadas adultas autólogas de sangre periférica expandidas infectadas con un vector lentiviral expresando un CAR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CTL019. CÓDIGO CTL019. DETALLE CTL019 se administra como una sola infusión. PRINCIPIOS ACTIVOS Células Linfocitos T diferenciadas adultas autólogas de sangre periférica expandidas infectadas con un vector lentiviral expresando un CAR. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 4: CYTARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Citarabina. NOMBRE CIENTÍFICO Citarabina. DETALLE El propósito de la quimioterapia consiste en inducir linfopenia con el fin de facilitar el injerto y la expansión homeostática de las células CTL019. PRINCIPIOS ACTIVOS CYTARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: ETOPOSIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Etoposido. NOMBRE CIENTÍFICO Etoposido. DETALLE El propósito de la quimioterapia consiste en inducir linfopenia con el fin de facilitar el injerto y la expansión homeostática de las células CTL019. PRINCIPIOS ACTIVOS ETOPOSIDE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: Privigen

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Privigen. NOMBRE CIENTÍFICO Immunoglobulina humana normal. DETALLE El propósito de esta medicación es hacer frente la hipogammaglobulinemia tras la eliminación de los linfocitos B del paciente. PRINCIPIOS ACTIVOS Privigen. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: FLUDARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Fludarabina. NOMBRE CIENTÍFICO Fludarabina. DETALLE El propósito de la quimioterapia consiste en inducir linfopenia con el fin de facilitar el injerto y la expansión homeostática de las células CTL019. PRINCIPIOS ACTIVOS FLUDARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.