Un estudio clínico para determinar cómo el medicamento CC-122 funciona en el organismo y para ver si es seguro y si funciona, cuando se administra en monoterapia, o en combinación con Ibrutinib, o en combinación con Obinutuzumab, para las personas que tienen leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas.

Fecha: 2016-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-003056-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para determinar cómo el medicamento CC-122 funciona en el organismo y para ver si es seguro y si funciona, cuando se administra en monoterapia, o en combinación con Ibrutinib, o en combinación con Obinutuzumab, para las personas que tienen leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 1/2 para determinar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia de CC-122 en monoterapia y de CC-122 en combinación con ibrutinib y de CC-122 con obinutuzumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas.

INDICACIÓN PÚBLICA LLC es una leucemia, un cáncer que afecta a los glóbulos blancos llamados linfocitos B o células "B" en la médula ósea. La LLCP es la misma enfermedad que LLC pero en los ganglios linfáticos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica (LLC) / linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) basado en el Taller Internacional modificada sobre la leucemia linfocítica crónica (IWCLL).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Edad mínima de 18 años y máxima de 80 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
-Diagnóstico documentado de LLC/LLCP con necesidad de tratamiento (Directrices para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC del IWCLL [Hallek, 2008]). Además:
a. Presencia de al menos una lesión clínicamente mensurable:
i. Lesión ganglionar que mida >= 1,5 cm en su dimensión mayor (DM) y >= 1,0 cm en su dimensión perpendicular mayor (DPM).
ii. Bazo que mida >= 14 cm en su dimensión vertical mayor (DVM) con un aumento de tamaño mínimo de 2 cm.
iii. Hígado que mida >= 20 cm en su DVM con un aumento de tamaño mínimo de 2 cm.
iv. Recuento de linfocitos B en sangre periférica > 5000/¿L.
-Cumplimiento de criterios enferm recidivante o resistente según directrices del IWCLL (Hallek, 2008) hasta >= 1 tratamiento previo (con excepción grupo B) e indicios progresión de enferm con necesidad de tratam en la entrada en el estudio:
a. Sujetos grupos A y C deben haber recibido quimioinmunoterapia o tratam previo con inhibidor BTK aprobado, con excepciones siguientes:
i. Quimioinmunoterapia no es obligatoria si sujeto tiene enferm concomitantes concretas que impidan uso quimioinmunoterapia convencional y cumple al menos 1 de;
1. CIRS >= 6.
2. Aclaramiento de creatinina < 70 mL/min.
3. Sujeto no es candidato a la quimioinmunoterapia en opinión del investigador. Se debe documentar en CRD el motivo.
ii. Tratamiento con inhibidor BTK aprobado no es obligatorio si sujeto tiene contraindicación o si no es candidato a dicho tratamiento en opinión del investigador.
b. Sujetos grupo B con LLC R/R o no tratada previamente deben cumplir:
i. Fase aumento dosis: Sujetos no deben haber recibido tratam previo con ibrutinib (ni con otros inhibidores BTK aprobados) y deben presentar LLC R/R o LLC no tratada previamente (es decir, en primera línea) si sujeto:
1. Presenta una mutación 17p o TP53 ó
2. No puede recibir quimioinmunoterapia convencional y se cumple al menos uno de los criterios de comorbilidad:
a. CIRS ¿ 6.
b. Aclaramiento de creatinina < 70 mL/min.
c. Sujeto no es candidato a la quimioinmunoterapia en opinión del investigador.
ii. Fase ampliación dosis: Sujetos no deben haber recibido tratam previo con ibrutinib (ni con otros inhibidores BTK aprobados) y deben presentar LLC alto riesgo. El alto riesgo es:
1) Mutación 17p o TP53 positiva en caso de LLC no tratada previamente ó
2) Mutación 17p o TP53 positiva, o cariotipo complejo, o progresión menos de 24 meses tras final de quimioinmunoterapia de primera línea en caso de LLC R/R.
c. Sujetos con LLCP o LLC R/R con enfermedad voluminosa (mín 1 ganglio linfático > 5,0 cm de diámetro) tienen un mayor riesgo de sufrir reacción exacerbación tumor y solo incluirán previa consulta con monitor médico promotor y aceptación de control médico estricto.
- Plan de gestión de riesgos y prevención del embarazo:
a. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben hacerse pruebas de embarazo con la frecuencia indicada en el PGRPE y los resultados tendrán que ser negativos.
b. Salvo que practiquen la abstinencia completa de relaciones heterosexuales, las MEF sexualmente activas deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados o para mujeres grupo C deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante 18 meses
c. Los varones (incluidos con vasectomía) deben practicar abstinencia completa o utilizar anticonceptivos de barrera (preservativo) cuando mantengan relaciones sexuales con MEF, según se especifica en el PGRPE.
d. Los varones deben comprometerse a no donar semen durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de CC-122.

Solo en el grupo B: Se permite inclusión en grupo B si ibrutinib se considera el tratamiento de referencia en la práctica clínica.

Cohorte ampliación 2 del grupo C:
- Los sujetos de la cohorte 2 del grupo C deberán cumplir los criterios siguientes:
a. El sujeto debe haber recibido como mínun BCR PI (ibrutinib, idelalisib
u otro inhibidor de la BTK o la PI3K aprobado) o venetoclax;
b. El sujeto debe ser resistente o intolerante (es decir, fracaso del tratam) al último BCR PI o venetoclax. Sujetos resistentes son los que han recidivado o son refractarios conforme el IWCLL2008:
i. Paciente ha recidivado si, tras haber logrado RC o una RP anteriormente, muestra indicios de progresión de la enfermedad tras un periodo mínimo de 6 meses.
ii. Paciente es refractario si no ha logrado RC o una RP o si presenta progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al inicio de tratam con inhibidor de BTK o PI3K aprobado (ej., ibrutinib, idelalisib) o venetoclax.
iii. La intolerancia es imposibilidad de continuar con tratamiento con BCR PI o venetoclax debido a toxicidad o aparición de contraindicación que impide al sujeto seguir recibiendo tratamiento con un BCR PI o con venetoclax.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Cualquier enferm, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida al sujeto participar en estudio.
- Cualquier situación, incluida presencia anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para sujeto si participa en estudio.
- Cualquier situación que altere capacidad de interpretar datos del estudio.
- Trasplante células madre (TCM) autólogo o alogénico o trasplante de médula ósea previo en 12 meses anteriores a firma DCI. Sujetos que recibieron TCM alogénico >= 12 meses antes de firma del DCI podrán ser elegibles, siempre que no presenten enfermedad de injerto contra el huésped activa y que no estén recibiendo tratamiento inmunosupresor.
- Enfermedad intercurrente no controlada, entre otras:
a. Infección activa o en curso con necesidad de antibióticos parenterales. b. Diabetes mellitus no controlada. c. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática crónica (clase III o IV de clasificación de cardiopatías de New York Heart Association).
d. Afectación activa sistema nervioso central documentada mediante citología líquido cefalorraquídeo o estudios de imagen. e. Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia no controladas. f. Otros trastornos médicos concomitantes graves o no controlados que podrían suponer riesgo seguridad inaceptable o poner en peligro cumplimiento del protocolo.
- Antecedentes de segundas neoplasias malignas con esperanza de vida < 2 años o necesidad tratamiento que pueda confundir los resultados del estudio. Aquí no se incluyen los siguientes:
a. Carcinoma basocelular de piel. b. Carcinoma espinocelular de piel. c. Carcinoma cervicouterino in situ. d. Carcinoma de mama in situ. e. Carcinoma de vejiga in situ.
f. Hallazgo histológico fortuito de cáncer de próstata (estadio TNM de T1a o T1b).
- Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).
- Cualquier neuropatía periférica de grado >= 2 según los CTCAE del NCI.
- Uso de corticosteroides sistémicos en dosis mayores que el equivalente a 20 mg/día de prednisona.
- Medicamentos con una alta probabilidad de causar prolongación del QT o taquicardia ventricular en entorchado. Los sujetos que reciban tratamiento crónico con medicamentos de esta categoría podrán ser incluidos previa consulta con el monitor médico si no es conveniente para el paciente modificar estos medicamentos.
- Antecedentes de hipersensibilidad a los IMiD®.
- Disfunción cardíaca o cardiopatía clínicamente significativa
- Quimioterapia, radioterapia, tratamiento antineoplásico exerimental o cirugía mayor en los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento, con las excepciones siguientes:
a. Grupo A: Es obligatorio un lavado de 5 días como mínimo tras la retirada del ibrutinib (u otro inhibidor de la BTK); solo se permitirá la inclusión en el grupo
A de los sujetos que no presenten una progresión rápida de la enfermedad durante el lavado de 5 días.
b. Grupo C: No se precisa un lavado mínimo tras la retirada del ibrutinib (u otro inhibidor de la BTK).
c. Inhibidores de la quinasa PI3 aprobados: Los sujetos podrán empezar el tratamiento del estudio en los 3 días siguientes a la suspensión de un inhibidor
de la quinasa PI3 aprobado.
- Diarrea persistente o malabsorción de grado >=2 según los CTCAE del NCI a pesar del tratamiento médico.
- Transformación activa de la enfermedad (es decir, síndrome de Richter); son elegibles
los sujetos con síndrome de Richter que se haya resuelto más de 2 años antes de la firma del DCI.
- Pancreatitis aguda o crónica conocida.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Solo en el grupo B (CC-122 en combinación con ibrutinib):
- Tratamiento previo con un inhibidor de la BTK.
- Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones o antecedentes de trastornos hemorrágicos o procesos clínicos (p. ej., hemorragia digestiva o trastorno general) que puedan aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal en caso de trombocitopenia.
- Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la firma del DCI.
- Se deberán sustituir los medicamentos que sean inhibidores o inductores potentes de la CYP3A4/5 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, fenitoína, pentobarbital y rifampicina); se excluirá a los sujetos que no puedan cambiar estos medicamentos
- Se prohíbe el uso de anticoagulación concomitante con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, al igual que el tratamiento con estos fármacos en los 7 días anteriores a la firma del DCI. Se permite el uso de otros anticoagulantes (p. ej., heparinas) y antiagregantes plaquetarios a criterio del investigador. Los investigadores deberán dirigir sus consultas a este respecto al monitor médico del promotor o a los investigadores principales nacionales.

Solo en el grupo C (CC-122 en combinación con obinutuzumab):
- Hipersensibilidad al obinutuzumab.

VARIABLES PRINCIPALES 1) Incidencia y severidad de acontecimientos adversos segun criterios terminológicos comunes (CTCAE) para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI), versión 4.03, incluyendo toxicidades limitantes de dosis (TLDs)
2) Determinación de dosis no tolerada (DNT) de CC-122 en combinación con ibrutinib y CC-122 en combinación con obinutuzumab
3) Determinación de doxis máxima tolerada (DMT) para CC-122 en combinación con ibrutinib y CC-122 en combinación con obinutuzumab.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Concentraciones de CC-122 en plasma cuando se administra en monoterapia o en combinación con ibrutinib o obinutuzumab.
2) Parámetros farmacocinéticos de CC-122 cuando se administra en combinación con ibrutinib.
3) Concentraciones plasmáticas o parámetros farmacocinéticos de Ibrutinib cuando se administra en combinación con CC-122.
4) Mejor respuesta global (MRG) [RC, respuesta completa con recuperación de la médula incompleta (RCi), respuesta parcial ganglionar (RPg), RP, respuesta parcial con linfocitosis (RPL) (aplicable únicamente al grupo B)].
5) Tasa negativa de la enfermedad residual minima (ERM).
6) Duración de la respuesta (DR).
7) Supervivencia libre de progresión (SLP).

OBJETIVO PRINCIPAL - Determinar la seguridad de CC-122 en monoterapia en sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) recidivantes/resistentes.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de CC-122 con ibrutinib y determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de esta combinación en sujetos con LLC/LLCP sin tratamiento previo con ibrutinib.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de CC-122 con obinutuzumab y determinar la DRF2 de esta combinación en sujetos con LLC/LLCP recidivantes/resistentes.

OBJETIVO SECUNDARIO - Caracterizar la farmacocinética (FC) de CC-122 en sujetos con LLC y evaluar las posibles interacciones farmacológicas cuando CC-122 se administra en combinación con ibrutinnib o con obinutuzumab.
- Determinar las concentraciones de ibrutinib cuando se administra solo o en combinación con CC 122.
- Determinar la eficacia preliminar de CC-122 en monoterapia, la combinación de CC-122 con ibrutinib y la combinación de CC-122 con obinutuzumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1) Acontecimientos adversos, incluyendo TLD: serán objeto de seguimiento desde el momento de firma del DCI hasta 28 días después de discontinuación medicamento del estudio
2) Determinación de la DNT: cuando >= 2 de 6 sujetos evaluables para la TLD en una cohorte de dosis fija ha experimentado una TLD relacionado con medicación del estudio
3) Determinación de la DMT: cuando se han reclutado al menos 6 sujetos y < = 1 sujeto ha experimentado una TLD durante el período de evaluación de TLD.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1)
GrupoA: C1,C2 D1/D15; C3&C5 D15
Grupo B: C1D1;C2 D1/D15
Grupo C: C1D9/D22
2) Cohorte de ampliación: C1D1;C2D1/D15
3) Cohorte de aumento de dosis C1D1;C2D1/D15; C1D1; Cohorte de ampliación C2D1/D15
4) Final del ciclo 6. Se permite un estudio de imagen (TAC) adicional si está clínicamente indicado hasta que se documente la Progresion de la enfermedad o el comienzo de un tratamiento posterior contra la LLC.
5) En el momento de la visita de confirmación de RC/RCi, en el momento de la RP (en las 12 semanas siguientes a que los criterios de respuesta clínica y analítica se hayan cumplido) y aproximadamente cada 6 ciclos en adelante si el paciente presenta todavía ERM +
6)cada ciclo.

JUSTIFICACION Se le invita a participar en este estudio porque se le ha diagnosticado leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP). El objetivo es evaluar la seguridad de un nuevo fármaco en investigación denominado CC-122, que pertenece a una nueva clase de fármacos denominados "MVP" que ralentizan el crecimiento de las células tumorales y bloquean el crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores. Este es el cuarto estudio en el que se administra este medicamento a personas.

En este estudio se evaluará la seguridad del CC-122 cuando se toma solo o con ibrutinib u obinutuzumab (farmacos aprobados para el tratamiento de la LLC) con el fin de determinar si ayuda a pacientes con LLC aún más que ibrutinib o obinutuzumab en monoterapia. Además, se evaluará el tiempo que CC-122 permanece en el organismo y los efectos (buenos o malos) al tomarlo solo o con los otros fármacos mencionados.

Habrá 3 grupos de tratamiento diferentes, pero solo se le podrá asignar al grupo de tratamiento 1 hasta que el CEIm/AEMPS apruebe la apertura de los grupos 2 y 3:
1. Una cápsula diaria de CC-122 en monoterapia durante 5 días, seguidos de 2 días de descanso.

Se le pedirá que acuda al centro para someterse a pruebas y procedimientos del estudio de la siguiente manera:
· 3 veces en la 1ª semana de tratamiento con CC-122.
· El 1er día de tratamiento con ibrutinib (solo grupo B).
· Los días de tratamiento con obinutuzumab, día 4 del ciclo 1 (solo grupo C).
· 1 vez a la semana durante el resto del 1er, 2º y 3er ciclo de tratamiento con CC-122
· 1 vez cada ciclo a partir de entonces, hasta que suspenda el tratamiento con todos los medicamentos del estudio.
¿ 1 vez justo después de suspender la última dosis de medicamento del estudio,
¿ 1 vez 28 días después de la última dosis de medicamento del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 172.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 03/09/2016. FECHA DICTAMEN 25/08/2016. FECHA INICIO PREVISTA 05/10/2016. FECHA INICIO REAL 24/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celgene Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 86 Morris Avenue 07901 NJ. PERSONA DE CONTACTO Celgene Corporation - ClinicalTrialDisclosure. TELÉFONO 900834223. FAX . FINANCIADOR Celgene Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia y Hemoterapia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CC-122

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CC-122. CÓDIGO CC-122. DETALLE CC-122 will be administered on a 5/7-day schedule (5 continuous day out of 7 days per week)of each 28-day cycle until disease progression, unacceptable toxicity or discontinuation for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS CC-122. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: OBINUTUZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Gazyvaro 1,000 mg concentrate for solution for infusion. DETALLE Obinutuzumab will be administered in 28 day cycles from cycle 1 through to cycle 6:
Cycle 1: Days 1,2, 8, and 15
Cycles 2 through 6: Day 1 only. PRINCIPIOS ACTIVOS OBINUTUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 3: Ibrutinib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN IMBRUVICA 140 mg hard capsules. DETALLE Ibrutinib will be administered daily starting Cycle 1 Day 1 until disease progression, unacceptable toxicity or discontinuation for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS Ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.