Un estudio clínico para averiguar si un nuevo medicamento llamado COR-003 es seguro y efectivo en personas que tienen síndrome o enfermedad de Cushing.

Fecha: 2014-05. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002133-37.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico para averiguar si un nuevo medicamento llamado COR-003 es seguro y efectivo en personas que tienen síndrome o enfermedad de Cushing.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos metabólicos [G03].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto para evaluar la seguridad y la eficacia del producto COR-003 (2S, 4R-ketoconazol) en el tratamiento del síndrome de Cushing.

INDICACIÓN PÚBLICA En esta condición, los pacientes producen un nivel excesivo de una hormona esteroidea conocida como cortisol.

INDICACIÓN CIENTÍFICA El síndrome de Cushing (SC) endógeno o enfermedad de Cushing endógena.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres o mujeres de edad ?18 años.
2. Son capaces de conceder el consentimiento informado por escrito antes de que se realice ningún procedimiento del estudio; los sujetos aptos deben poder comprender el formulario de consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.
3. Tener un diagnóstico confirmado de EC persistente o recurrente, o una nueva enfermedad diagnosticada, si los sujetos no son candidatos a cirugía o radioterapia.
Se define la EC conforme a los criterios de las pautas de práctica clínica para el diagnóstico de EC de la Endocrine Society (Nieman 2008). Se recopilarán las historias clínicas anteriores y se utilizarán para respaldar el diagnóstico de EC.
Específicamente, la EC se define como
? Media del nivel de CLO durante 24 horas ?1,5 X LSN en determinaciones repetidas
? Nivel de corticotropina plasmática (HACT) matutina de 5 ng/l (1,1 nmol/l) o más
? Tener o bien confirmación por RM de macroadenoma pituitario o gradiente de los senos petrosos inferiores >3 después de la estimulación con la hormona liberadora de la corticotropina (HLC) para aquellos pacientes con microadenoma, o bien, para sujetos que se hayan sometido a cirugía pituitaria anterior, tener confirmación por histopatología y adenoma con tinción HACT. Si se ha obtenido una muestra petrosa sin HLC, es necesario un gradiente de preestimulación de central a periférico >2
4. Tener un diagnóstico confirmado de SC endógeno de diagnóstico reciente, persistente o recurrente de otra etiología si los sujetos no son candidatos a cirugía o radioterapia.
5. Los sujetos DEBEN tener niveles elevados medios de CLO de 24 horas ?1,5 X LSN del análisis basado en un mínimo de cuatro mediciones de orina obtenida correctamente. La orina se puede recoger en días secuenciales.
6. Además de la media de CLO elevada, debe haber la presencia de valores anómalos de una de las pruebas siguientes:
? PSD anómala: cortisol en suero elevado a las 8:00 h ?1,8 ?g/dl (50 nmol/l) después de 1 mg de dexametasona oral a las 23:00 h la noche anterior (si no se realizó ya durante la preparación del diagnóstico del sujeto en el plazo de los 2 meses antes del inicio de la fase de selección; en ese caso, los resultados de las pruebas anteriores y los detalles de la realización deberán estar disponibles en la visita inicial)
? Concentraciones elevadas de cortisol en saliva bien avanzada la noche (al menos dos mediciones) >LSN
7. Se permitirán sujetos previamente irradiados con EC o SC de otra etiología siempre y cuando el tratamiento con radiación tuviera lugar hace >4 años y no hayan mostrado evidencias de mejora en su enfermedad de Cushing subyacente durante 6 meses. El número total de sujetos irradiados previamente inscritos en este estudio no excederá los 10.
8. Los sujetos con EC o SC de otra etiología que no sean candidatos para cirugía, se nieguen a someterse a ella o en los que se retrasará durante >6 meses. Se podrá permitir a los sujetos participar en el ensayo mientras esperan para someterse a cirugía, pero deben aceptar completar este estudio antes de la cirugía. Para sujetos que ya se han sometido a cirugía, debe haber transcurrido un mínimo de 3 meses antes de que el sujeto se pueda considerar como un fallo quirúrgico.
9. Los sujetos que reciben tratamiento para EC o SC endógeno de otra etiología cuyo tratamiento haya resultado inadecuado o no haya habido una buena tolerancia deben aceptar ciertos períodos de reposo farmacológico mínimos antes de la visita inicial
10. Los sujetos que toman acetato de megesterol (acetato de medroxiprogesterona) deben aceptar un período de reposo farmacológico de al menos 6 semanas antes de la visita inicial.
11. Una mujer es apta para incorporarse y participar en el estudio si:
No está en edad fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada, incluida cualquier mujer posmenopáusica o estéril quirúrgicamente). Se entiende por mujeres quirúrgicamente estériles aquellas con una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas.
Se entiende por mujeres posmenopáusicas aquellas que llevan siendo amenorréicas desde hace más de 1 año con un perfil clínico apropiado, p. ej., edad apropiada, > 45 años, en ausencia de tratamiento de reemplazo hormonal. Sin embargo, en casos cuestionables, una muestra de sangre con un nivel de FSH > 40 MIU/ml y estradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/l) es confirmatoria.
O
Está en edad fértil y acepta usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante su participación en el estudio y durante las 2 semanas después de que el estudio finalice (véase la Sección ?6.2.5.1).
12. Los hombres fértiles también deben aceptar usar una forma anticonceptiva médicamente aceptable mientras estén tomando el fármaco del estudio y hasta 2 semanas después de que el estudio finalice (véase la Sección ?6.2.5.1).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Sujetos con pseudosíndrome de Cushing basándose en la evaluación del investigador. Apéndice G describe diversos trastornos en los que puede observarse elevación de los niveles de cortisol en ausencia del síndrome de Cushing, lo que a veces se conoce como pseudosíndrome de Cushing.
2. Sujetos con síndrome de Cushing cíclico basándose en la evaluación del investigador.
3. Sujetos con una fuente no endógena de hipercortisolismo como, por ejemplo, una fuente exógena de glucocorticoides o uso terapéutico de HACT.
4. Síndrome heredado conocido como la causa del hipercortisolismo, incluyendo, entre otros, la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, el síndrome de McCune Albright y el complejo de Carney.
5. Sujetos con carcinoma suprarrenal.
6. Antecedentes de neoplasia maligna, excepto de tiroides, carcinoma de próstata en fase temprana, de células escamosas y carcinoma de células basales, en el plazo de los 3 años anteriores a la fase de selección. Los sujetos con antecedentes de carcinoma permitido deben tener una esperanza de vida >1 año y deben estar recibiendo dosis estables de sus tratamientos específicos. Se pueden inscribir sujetos con cáncer de próstata en fase temprana que no se sometan a tratamiento debido al potencial de grado bajo.
7. Signos clínicos o radiológicos de compresión del quiasma óptico.
8. Cirugía mayor en el plazo de 1 mes antes de la inclusión (firma de FCI).
9. Sujetos con anomalía de importancia clínica en los ECG de 12 derivaciones durante la fase de selección que necesiten intervención médica.
10. Sujetos con intervalo QTc >470 ms durante la fase de selección.
11. Sujetos con antecedentes de Torsades des Pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, antecedentes de síndrome de QT prolongado (incluidos antecedentes familiares), uso de medicamentos que provoquen la prolongación de QT/QTc, o hipopotasiemia <3,0 mEq/l.
12. Hepatopatía preexistente; sujetos con esteatosis hepática de leve a moderada indicativa de infiltración grasa (se permite la enfermedad del hígado graso de origen no alcohólico [EHNA]).
13. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o prueba positiva para la hepatitis C.
14. Antecedentes o síntomas de colelitiasis o pancreatitis sintomática recurrente.
15. Las pruebas de función hepática (PFH) no deben superar los siguientes valores límite en la fase de selección:
? ALT y/o AST >3 X LSN
? Bilirrubina total >2 X LSN
Si todas las PFH están dentro de los límites de la normalidad (DLN) y la bilirrubina total (BRT) es elevada, se puede realizar un examen de la bilirrubina directa e indirecta. Se presume que los sujetos con BRT indirecta hasta 3 X LSN tienen el síndrome de Gilbert y pueden incluirse si todas las demás PFH están dentro de los niveles normales.
16. Antecedentes de lesión hepática provocada por fármacos sospechada o documentada que haya exigido la interrupción del fármaco ketoconazol u otros antifúngicos azoles.
17 a 24. Véase protocolo
25. Presencia de alguna otra afección médica de importancia clínica, según lo determine el investigador, que impediría la inclusión y participación en el estudio hasta su finalización, incluyendo afecciones que podrían impedir al sujeto poder seguir las instrucciones o llevar a cabo los procedimientos necesarios (por ejemplo, inestabilidad psiquiátrica o discapacidad grave).
26. T4 libre anómalo. Los sujetos con TSH 27. Sujetos con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el período de 6 meses previo a la inclusión.
28. Sujetos que hayan recibido tratamiento con mitotano en el plazo de los 6 meses anteriores a la fase de selección.
29. Sujetos que estén tomando actualmente algún antagonista del receptor de H2, inhibidores de la bomba de protones, o sucralfato (todos los cuales inhiben la absorción de COR-003). Se proporcionará una lista de antiácidos orales aceptables (por ejemplo, Mylanta y Maalox) y solo se pueden tomar en un mínimo de 2 horas después de la administración de dosis de COR-003.
30. Sujetos que reciben alguna medicación simultáneo prohibida (véase también la Sección ?10):
? Medicamentos para la pérdida de peso (con o sin receta)
? Dosis total diaria de paracetamol >3 g (debido al aumento de la hepatotoxicidad)
? La coadministración de potentes inductores o inhibidores del sistema de la enzima CYP3A4 que pueden interferir con el metabolismo de COR-003 y no se pueden interrumpir antes de la primera dosis (véase la Sección ?10.2 y el Apéndice J para ver más detalles)
? Están prohibidos los siguientes medicamentos a base de hierbas: hierba de San Juan, equinácea, gingko, sello de oro, yohimbe, levadura de arroz rojo, danshen, silybum marianum, ginseng asiático, schissandra sphenanther, shankhapushi y mezcla de hierbas asiáticas (Xiao chai hu tang y Salboku-to)
? Esteroides tópicos o inhalados
? Carbamazepina, fenofibrato, carbenoxolona
? Ingesta de regaliz auténtico.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de sujetos con respuesta a COR-003, definida como la reducción de niveles medios de CLO < o = LSN después de los 6 meses de tratamiento de la fase de mantenimiento sin un aumento previo de la dosis durante esa fase.

VARIABLES SECUNDARIAS ? Proporción de sujetos con respuesta clínica a COR-003, definida como la concentración de CLO media ?LSN que debe determinarse después de 1, 2, 3, 4 y 5 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Proporción de sujetos con respuesta clínica parcial a COR-003, definida como la reducción de la concentración media de CLO ?50 % con respecto al valor inicial después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambio y cambio porcentual en relación con los valores iniciales en los niveles medios de CLO de 24 horas después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambio en las categorías de normalidad de CLO en relación con los valores iniciales a los 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambio y cambio porcentual en relación con los valores iniciales en los niveles medios de cortisol en plasma y en saliva bien entrada la noche después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambios en relación con los valores iniciales en los signos y síntomas clínicos de SC después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambios en relación con los valores iniciales en las medidas de calidad de vida (CdV) obtenidas a partir del cuestionario de CdV de Cushing y del de la gravedad de la depresión obtenidas del inventario de la depresión de Beck II después de 3 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses de la administración de dosis durante la fase de evaluación ampliada
? Cambio en relación con los valores iniciales en los biomarcadores de las comorbilidades del SC (glucosa en ayunas, Hb1Ac, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, colesterol total, lipoproteínas de baja y alta densidad [LDH, HDL, respectivamente] y peso corporal) después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Cambios en relación con los valores iniciales para la prueba de tolerancia a la glucosa oral (únicamente prediabéticos) y prueba puntual de relación entre albúmina/creatinina como medida de la microalbuminuria (únicamente si es anómala en el momento inicial) después de 3 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y después de 9 y 12 meses de la administración de dosis durante la fase de evaluación ampliada
? Cambios en relación con los valores iniciales para la proteína C reactiva (PCR) después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración de dosis en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada
? Las evaluaciones de seguridad incluirán observaciones clínicas y notificación de acontecimientos adversos (AA), constantes vitales (PAS, PAD, peso corporal, índice de masa corporal), electrocardiogramas (ECG), hematología, paneles bioquímicos (incluyendo los marcadores ampliados de la función hepática, las concentraciones de HACT, IGF-1 y testosterona), análisis de orina en tira reactiva (evaluación microscópica, si la tira reactiva da un resultado positivo), tamaño del tumor determinado por resonancia magnética (RM), según proceda.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la tasa de personas con respuesta clínica, definida como la proporción de sujetos con cortisol libre en la orina (CLO) normal después de 6 meses de tratamiento con COR-003 en la fase de mantenimiento sin aumento de la dosis, y el rango de dosis efectivas en sujetos con diversos niveles de hipercortisolismo.

OBJETIVO SECUNDARIO -Identificar la proporción de sujetos con respuesta parcial, definida como una reducción de CLO ?50 % en relación con su valor inicial después de 6 meses de tratamiento con COR-003 sin aumento de la dosis
-Establecer la relación dosis-respuesta en la reducción de los niveles de CLO
-Caracterizar los cambios en las concentraciones de cortisol en suero y en saliva bien entrada la noche durante 6 meses de tratamiento con COR-003
-Evaluar los efectos en los signos y síntomas clínicos del síndrome de Cushing (SC), las medidas de calidad de vida (CdV) obtenidas a partir del cuestionario de CdV de Cushing y la gravedad de la depresión obtenida a partir del cuestionario de la depresión de Beck
-Evaluar los cambios en los biomarcadores de las comorbilidades del SC (diabetes, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y obesidad) en la fase de mantenimiento
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de COR-003
-Evaluar la farmacocinética (FC) de COR-003 en sujetos con SC.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN después de 6 meses de tratamiento en fase de mantenimiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Dependiendo de los criterios que se valoren. 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses en fase de mantenimiento. 9 y 12 meses en fase de extensión de la evaluación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 90.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 26/05/2014. FECHA DICTAMEN 19/10/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/06/2014. FECHA INICIO REAL 13/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 12/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cortendo AB. DOMICILIO PROMOTOR Kullegardet 38 433 68 Savendalen. PERSONA DE CONTACTO Cortendo AB - Clinical Trial Information. TELÉFONO 609878179. FAX . FINANCIADOR Cortendo AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Endocrinologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA RIBERA (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA RIBERA (*). LOCALIDAD CENTRO ALZIRA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Endocrinologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO COR-003. DETALLE Up to 12 months (Extended evaluation phase) / Máximo de 12 meses (periodo de evaluación extendido). PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.