Un estudio clinico de rituximab con ibrutinib comparado con rituximab sólo, y posteriormente de ibrutinib sólo comparado con placebo en sujetos sin tratamiento previo con linfoma folicular.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003202-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un estudio clinico de rituximab con ibrutinib comparado con rituximab sólo, y posteriormente de ibrutinib sólo comparado con placebo en sujetos sin tratamiento previo con linfoma folicular.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 3 del inhibidor de tirosina kinasa de Bruton (BTK) ibrutinib, en combinación con rituximab en comparación con placebo en combinación con rituximab en sujetos sin tratamiento previo con linfoma folicular.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma Folicular.

CRITERIOS INCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1.Sujetos con linfoma folicular CD20+ (Grado 1, 2 o 3a) histológicamente documentado de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); enfermedades de Etapa II, III o IV Ann Arbor.
-Antes de la aleatorización, el diagnóstico debe ser confirmado por el informe de patología local, indicando un diagnóstico de linfoma folicular. Si no está disponible o si es insuficiente el informe del laboratorio local, el diagnóstico debe ser confirmado por el laboratorio de patología central.
2. Al menos una lesión mensurable en dos dimensiones >= 2,0 cm en el diámetro más largo (LDi, por sus siglas en inglés) por tomografía computarizada (TC) con contraste. Las lesiones en ubicaciones anatómicas (como extremidades o lesiones de tejidos blandos) que no se visualizan bien mediante TC pueden medirse mediante Imagen por resonancia magnetica en su lugar.
3. Los sujetos de 70 años de edad o mayores; O sujetos de 60 a 69 años de edad que tienen una o más comorbilidades que les hace candidato para recibir la terapia con rituximab como agente único:
- Aclaramiento de creatinina de 30 a 59 mL/min (mediante Cockcroft-Gault). Como alternativa, se puede calcular el aclaramiento de creatinina en base a una muestra de orina de 24 horas.
- Calificación de estado de rendimiento ECOG de 2
4. En necesidad de terapia sistémica según se evidencia al satisfacer uno o más de los siguientes criterios del Groupe d¿Etude des Lymphomes Folliculaires(GELF) (Solal-Céligny 1998):
- Participación de >= 3 sitios nodales, cada uno con un diámetro de >3 cm
- Cualquier masa tumoral nodal o extranodal con un diámetro de >7 cm
- Síntomas B (es decir, fiebre, sudoración nocturna o pérdida de peso)
- Esplenomegalia
- Derrames pleurales o ascitis peritoneal
- Trombocitopenia (recuento de plaquetas <100 x 109/L)
- Compromiso de sangre periférica (>5,0 x 109/L de células malignas)
Laboratorio
5. Función hematológica adecuada definida como:
- Hemoglobina >= 8,0 g/dL
- Recuento de plaquetas >= 50 x 109/L (50.000 células/mm3)
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,0 x 109/L (1.000 células/mm3)
.6 Función renal y hepática adecuada definidas como:
- Aclaramiento de creatinina estimado >=30 mL/min (Cockcroft-Gault)
- Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT<= 3 x límite superior de la normalidad (LSN).
- Bilirrubina <=1,5 x LSN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert tal que la bilirrubia <= 3 x LSN o sea de origen no hepático)
7. PT/INR <1,5 x LSN (a menos que sea tratado con warfina u otros antagonistas de la vitamina K tal que <=3.0 INR) y TTP (TTPa) <1,5 x LSN
Demografía
8. Puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
Ética/Otros
9. Los sujetos femeninos de potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina/suero negativa en el ingreso al estudio. Los sujetos femeninos que no son de potencial reproductivo (es decir, después de la menopausia por antecedente - sin menstruación por >=1 año, O antecedente de histerectomía, O antecedente de ligadura tubárica bilateral O antecedente de ooforectomía bilateral) están exentas de las pruebas de embarazo.
10. Los sujetos masculinos y femeninos de potencial reproductivo que aceptan usar tanto un método altamente eficaz de control de la natalidad (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia completa o pareja esterilizado) y un método de barrera (por ejemplo, condones, anillo cervical, esponja, etc.) durante el período de la terapia. Para los sujetos femeninos, estos requisitos de control de la natalidad se deben mantener durante 30 días después de la última dosis de ibrutinib/placebo y 12 meses después de la última dosis de rituximab, el que sea más tarde. Para los sujetos masculinos, estos requisitos de control de la natalidad se deben mantener durante 90 días después de la última dosis de ibrutinib/placebo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Relacionados con la enfermedad
1. Linfoma transformado; si hay presencia de evidencia clínica de linfoma transformado (alto lactato deshidrogenasa y/o alto valor de captación estándar máxima de un nodo linfático/una lesión en la tomografía por emisión de positrones) la transformación debe descartarse mediante una biopsia del nodo linfático/lesión sospechosos
2. Tratam previo para el linfoma folicular como terapia contra el cáncer sistémico o radioterapia dirigida al lugar afectado
3. Linfoma del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea médicamente aparente.
Condiciones concurrentes
4. Antecedentes de otros tumores malignos, excepto:
¿ Tumores malignos tratados con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presentes en >= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que se cree que tengan un bajo riesgo de recurrencia según la opinión del médico tratante
¿ Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratada adecuadamente sin evidencia de enfermedad
¿ Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
5. Terapia inmunosupresora concurrente sistémica (como, ciclosporina A, tacrolimus, o la administración crónica de > 20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 28 días post a la primera dosis del fármaco del estudio. Para otras indicaciones que el linfoma o el tratamiento de síntomas relacionados con el linfoma, los siguientes son excepciones a este criterio:
¿ Corticoesteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyecciones locales de corticosteroides (como inyección intra-articular)
¿ Corticoesteroides sistémicos a dosis que no excedan los 20 mg/día de prednisona o su equivalente
¿ Corticoteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (como premedicación para la TC)
6. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 sem de la primera dosis del fármaco del estudio
7. Trastornos de la coagulación conocidos (como enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
8. Antecedentes de infarto o hemorragia intracraneal dentro de los 6 m previos a la inscripción
9. Antecedente conocido de virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa con el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B. Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el núcleo de hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C deben contar con un resultado de reacción en cadena de la polimerasa negativa antes de la inscripción. Aquellos con RCP positivo serán excluidos. En los casos dudosos, se pueden realizar RCP de hepatitis B o C y deberán ser negativos para la inscripción.
10. Cualquier infección activa sistémica no controlada o una infección reciente que requiere tratamiento antibiótico intravenoso que se completó <=14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 sem de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cualquier enfermedad, condición médica o disfunción del sistema de órganos que amenaza la vida que podría poner en peligro la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa activa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 ó 4; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 m anteriores a la aleatorización.
14. La incapacidad de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o la colitis ulcerosa u obstrucción intestinal parcial o completa.
15. Anafilaxis o hipersensibilidad conocida mediada por IgE a las proteínas murinas o a cualquiera de los componentes de rituximab.
16. El uso previo de un agente anti-CD20 o un inhibidor de tirosina kinasa de Bruton (como rituxim y ibrutinib) para una indicación no linfoma (NOTA: el protocolo no permite el uso de ningún tratamiento previo para el linfoma folicular)
17. Cualquier fármaco en investigación en las 4 sem anteriores a la aleatorización o en otro estudio de investigación clínica de trat terapéutico para una indicación no linfoma
18. Sujetos que recibieron la administración sistémica de un fuerte inhibidor de citocromo P 450 3A dentro de los 7 días previos a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratam continuo con un fuerte inhibidor de P 450
19. Insuficiencia hepática significativa y activa de Child-Pugh Clase B o C, según la clasificación de Child
20. En periodo de lactancia o embarazadas
21. No dispuesto o incapaz de participar en todas las evaluaciones y los procedimientos requeridos por el estudio
22. Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para el uso de la información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de sujetos).

VARIABLES PRINCIPALES Análisis del estudio 1:
La Supervivencia libre de progresión (SLP) en la Parte 1

Estudio de Análisis de discontinuación:
La supervivencia libre de progresión en la Parte 2 (Grupo A1 vs. Grupo A2).

VARIABLES SECUNDARIAS Estudio de análisis 1
- Índice de respuesta completa (RC) en la Parte 1, según lo definido por los Criterios de respuesta revisados del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) para el linfoma maligno (Cheson 2014)
-Tasa de respuesta general (TRG) (Cheson 2014) En la parte 1
- La Supervivencia global (SG) (Grupo A frente al Grupo B) a través de la Parte 2
- Frecuencia, severidad, seriedad y la relación de los Eventos adversos (EA) en la Parte 1

Estudio de Análisis de discontinuación:
Frecuencia, severidad, seriedad y la relación de los EA en la Parte 2.

OBJETIVO PRINCIPAL Estudio de análisis 1
Para evaluar si la adición de ibrutinib a rituximab resultará en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con rituximab solo en sujetos sin tratamiento previo con linfoma folicular

Estudio de análisis de discontinuación
Para los sujetos que se vuelvan a asignar al azar en la Parte 2, para evaluar si el tratamiento continuo con ibrutinib resultará en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el tratamiento finito con ibrutinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Estudio de Análisis 1
-Durante la Parte 1, para evaluar si la adición de ibrutinib a rituximab resultaría en a una mejora en la tasa de RC evaluada por el investigador y la TRG en comparación con rituximab solo en el tratamiento los sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo
-Evaluar si la adición de rituximab a ibrutinib dará lugar al aumento de la SG (Grupo A frente a Grupo B) a través de la Parte 2
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ibrutinib combinado con rituximab en comparación con rituximab solo en el tratamiento de sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo

Estudio de Análisis de Discontinuación
-Evaluar la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de ibrutinib después de completar el tratamiento de mantenimiento con rituximab en sujetos con linfoma folicular sin tratamiento previo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis del estudio 1:
Aprox. 5 años después del inicio del estudio

Estudio de Análisis de discontinuación:
Aprox. 3 años cuando todos los sujetos re aleatorizados han sido seguidos por aproximadamente 36 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN RC y TRG:
Aprox. 5 años después del inicio del estudio

SG:
Aprox. 8 años [(5 años (Parte 1) + 3 años (Parte 2)]

Estudio de Análisis 1:
Frecuencia, severidad, seriedad y relación de los EA en la parte 1 será aproximadamente 5 años

Estudio de Análisis de Discontinuación:
Frecuencia, severidad, seriedad y relación de los eventos adversos en la parte 2 será aproximadamente 3 años después de que la parte 1 se complete.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 440.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 09/03/2017. FECHA DICTAMEN 24/02/2017. FECHA INICIO PREVISTA 16/04/2018. FECHA INICIO REAL 11/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pharmacyclics LLC. DOMICILIO PROMOTOR 995 East Arques Avenue 94085-4521 Sunnyvale, CA. PERSONA DE CONTACTO Pharmacyclics LLC - Medical Monitor. TELÉFONO +34 900 834223. FAX . FINANCIADOR Pharmacyclics LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 2: CLÍNICA QUIRÓN ZARAGOZA S.A.

NOMBRE CENTRO CLÍNICA QUIRÓN ZARAGOZA S.A. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 2. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 4: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 5: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 9: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 23/05/2017.

CENTRO 10: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematologia. FECHA ACTIVACIÓN 23/05/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. CÓDIGO PCI-32765. DETALLE Until disease progression, unacceptable toxicity, withdraw of consent for treatment, or study end, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS Ibrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.