Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de intervalo de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de EDP-305 en pacientes con colangitis biliar primaria (CBP) con o sin respuesta insuficiente al ácido ursodesoxicólico (AUDC).

Fecha: 2018-08. Area: Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-003528-62.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio clínico de fase 2 para evaluar la seguridad y la eficacia de EDP-305 en sujetos con clangitis biliar primaria (CBP) con respuesta inadecuada o intolerancia al ácido ursodesoxicólico (UDCA).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Sistema inmunitario [G12].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de intervalo de dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de EDP-305 en pacientes con colangitis biliar primaria (CBP) con o sin respuesta insuficiente al ácido ursodesoxicólico (AUDC).

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad crónica en la que los conductos biliares pequeños en el hígado se dañan y se inflaman y pueden ser destruidos. Cuando no hay conductos biliares, los fluidos biliares causan daño hepático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colangitis biliar primaria (CBP).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. El paciente debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes de ambos sexos y cualquier origen étnico de 18 a 75 años, ambos inclusive.
3. Pacientes de ambos sexos con diagnóstico de CBP con al menos dos de los criterios siguientes:
¿ Antecedentes de FA superior al LSN durante un periodo mínimo de 6 meses.
¿ Valores positivos de anticuerpos antimitocondriales (AAM) (>1/40 mediante inmunofluorescencia, positivo para M2 mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción [ELISA] o positivo para anticuerpos antinucleares específicos de la CBP [AAN-CBP]).
¿ Resultado de biopsia hepática documentada compatible con CBP (sin cirrosis).
4. Los pacientes sin biopsia hepática documentada realizada en los 2 años anteriores se someterán a una elastografía de transición (Fibroscan) que muestre un resultado de rigidez hepática <14,0 kPA.
5. Los pacientes deben haber estado recibiendo una dosis estable de AUDC de 12-20 mg/kg/día como mínimo durante los 6 meses anteriores a la selección o ser intolerantes al AUDC a juicio del investigador (el paciente no recibió AUDC por lo menos durante las 12 semanas anteriores a la selección).
6. Fosfatasa alcalina (ALP) ¿1,67 × LSN y/o bilirrubina total >LSN pero <2 × LSN (<2,4 mg/dl).
7. Los pacientes deben ser seronegativos en los parámetros analíticos de selección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos anti-VHC y VHC ARN negativo, y los anticuerpos (Ac) 1 y 2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). NOTA: se permitirá la participación de los pacientes infectados anteriormente por el virus de la hepatitis C crónica tratados con antivíricos de acción directa (AAD) y con respuesta virológica sostenida (RVS) durante un mínimo de 3 años.
8. Mujeres sin capacidad de concebir. La ausencia de capacidad para concebir (esto es, la incapacidad fisiológica para quedarse embarazada) se define por cumplir alguno de los requisitos siguientes:
¿ Haberse sometido a una histerectomía completa como mínimo en los 3 meses antes a la administración o
¿ haberse sometido a una ovariectomía bilateral o
¿ haberse sometido a una ligadura de trompas bilateral o inserciones en las trompas de Falopio o
¿ estar en estado posmenopáusico (demostrar el cese total de la menstruación durante ¿1 año con un nivel de FSH >35 mUI/ml).
9. Todos los participantes que no se hayan sometido a una vasectomía deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el día -1 hasta el día 90 después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces se definen como un preservativo más espermicida para los hombres o bien un preservativo y el uso de uno de los métodos siguientes por parte de la pareja del sexo femenino:
¿ Dispositivo intrauterino
¿ Anticonceptivo hormonal oral, inyectable, implantable, transdérmico o intravaginal
¿ No tener capacidad para concebir
10. Los hombres deben abstenerse de donar semen desde la fecha de la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Índice de masa corporal (IMC) en la selección ¿18 kg/m2.
12. Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con las evaluaciones, el calendario de visitas y las prohibiciones y restricciones según lo descrito en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Resultados de los análisis en la selección:
¿AST >5 × LSN.
¿ALT >5 × LSN.
¿No se permitirá la participación de los pacientes con síndrome de Gilbert a causa de la interpretabilidad de los niveles de bilirrubina.
¿Recuento total de leucocitos (LEU) <3000 células/mm3.
¿Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500 células/mm3.
¿Recuento de trombocitos <140 000/mm3.
¿Índice internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina >1,2.
¿Creatinina sérica >2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <60 ml/min (según la fórmula de Cockroft-Gault).
2.Sospecha de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) de interés a juicio del investigador en la selección.
3.Antecedentes conocidos de deficiencia de alfa-1-antitripsina.
4.Uso de fármacos inmunodepresores que se sabe afectan al hígado en pacientes con CBP en los 3 meses anteriores a la selección.
5.Uso actual de fibratos, incluyendo fenofibratos. NOTA: los pacientes que hayan dejado los fibratos como mínimo 3 meses antes de la selección pueden participar.
6.Uso de algún tratamiento experimental para tratar la CBP en los últimos 6 meses.
7.Uso anterior y/o tratamiento concomitante con ácido obeticólico (AOC).
8.Uso de fármacos experimentales o sin autorizar en el año anterior a la selección.
9.Otras afecciones que pudieran poner en peligro la seguridad del paciente o poner en peligro la calidad del estudio clínico a juicio del investigador principal (IP).
10.Mujeres embarazadas o que estén en periodo de lactancia.
11.Receptores de un trasplante de hígado o de otros órganos o necesidad prevista de un trasplante de órganos ortotrópico en el plazo de un año según lo determinado por una puntuación ¿15 del modelo de hepatopatía en estadio terminal (MELD).
12.Enfermedades hepáticas o biliares coexistentes tales como colangitis esclerosante primaria, coledocolitiasis, hepatitis aguda o crónica, hepatitis autoinmunitaria, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), infección aguda de las vías biliares o la vesícula biliar, antecedentes de hemorragia gastrointestinal (secundaria a hipertensión portal), cirrosis, colangiocarcinoma diagnosticado o sospecha de cáncer hepático.
13.Cirrosis con o sin complicaciones, incluyendo antecedentes o presencia de: peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular.
14.Síndrome hepatorrenal (tipo I o II) o creatinina sérica en la selección >2 mg/dl (178 ¿mol/l.)
15.Hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas anterior, encefalopatía no controlada, Child-Pugh clase B y C, varices esofágicas o ascitis refractaria en los 6 meses previos a la selección (definida como la fecha en que se firmó el consentimiento informado).
16.Pacientes con antecedentes de prurito intenso que requiere tratamiento sistémico (p. ej., con secuestrantes de ácidos biliares [BAS] o rifampicina) en la actualidad o anteriormente.
17.Enfermedades que provoquen el aumento de la FA (p. ej., enfermedad de Paget).
18.Cualquier afección con posibilidad de afectar a la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía <3 años antes de la selección). NOTA: se permitirá la participación de los pacientes que se hayan sometido a una cirugía gástrica que se sabe afecta a la absorción de medicamentos, tal como la gastroplastia con banda ajustable o gastrectomía tubular, si se encuentran estables durante un mínimo de 1 año antes de la selección.
19.Antecedentes de consumo habitual de alcohol que supere las 14 bebidas/semana en las mujeres y las 21 bebidas/semana en los hombres en los 6 meses anteriores a la selección. Una bebida se define como 150 ml (5 onzas) de vino, 360 ml (12 onzas) de cerveza o 45 ml (1,5 onzas) de bebidas de alta graduación).
20.Participación en un ensayo clínico en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
21.Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de importancia clínica o QTcF superior a 450 ms en hombres y 470 ms en mujeres en la selección o el inicio del estudio, o antecedentes de anomalías del segmento QT.
22.Uso de inductores o inhibidores de CYP3A4 y P-gp en los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio.
23.Antecedentes de importancia clínica de sensibilidades o alergias farmacológicas según lo determinado por el IP.
24.El paciente ha recibido un fármaco o vacuna en investigación en los 30 días anteriores o un producto biológico en los 3 meses o 5 semividas de eliminación (el periodo que sea más largo) anteriores a la toma prevista del fármaco del estudio.
25.Uso de un régimen de estatinas nuevo desde la selección y durante el periodo del estudio. NOTA: se permitirá la participación de los pacientes en tratamiento con una dosis estable de estatinas durante un mínimo de 3 meses antes de la selección. No se permitirá la modificación de la dosis durante el estudio.
26.Uso de fármacos inmunodepresores (p. ej., corticoesteroides sistémicos) durante más de 2 semanas consecutivas en el año previo a la selección.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de sujetos con al menos un 20% de reducción en ALP desde el valor del pretratamiento o normalización de la ALP en la semana 12.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Frecuencia de acontecimientos adversos (AA), AA graves y AA que dan lugar a la interrupción del tratamiento hasta la semana 12.
¿ Disminución de la bilirrubina (total, conjugada, no conjugada) con respecto al inicio en la semana 12.
¿ Variación con respecto al inicio en las concentraciones de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT) en la semana 12.
¿ Variación con respecto al inicio en los marcadores no invasivos de la fibrosis hepática (puntuación de la prueba de fibrosis hepática mejorada [ELF®], PRO C3, índice del cociente AST/plaquetas [APRI] y fibrosis-4 [FIB-4]) en la semana 12.
¿ Variación con respecto al inicio en la concentración de fibrinógeno, PCR-as, IL6, IL1¿, TNF-¿, TNF-¿, alfa2 macroglobulina y haptoglobina en la semana 12.
¿ Variación con respecto al inicio en la concentración de triglicéridos (TG), colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en la semana 12.
¿ Variación con respecto al inicio en la escala 5D de prurito y la escala visual analógica (EVA) en la semana 12.
¿ Cambio con respecto al inicio en la calidad de vida (CdV) PBC-40 en la semana 12.
¿ Parámetros farmacocinéticos de EDP-305 (y sus metabolitos): Cmáx, Tmáx y ABCúlt.
¿ Parámetros farmacodinámicos de EDP-305: FGF19, C4 y ácido biliar (AB) en la semana 12.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto de EDP-305 sobre los niveles de fosfatasa alcalina (ALP).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la seguridad y tolerabilidad de EDP-305.
¿ Evaluar el efecto de EDP-305 en la concentración de bilirrubina.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en otros marcadores de la función hepática.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en marcadores no invasivos de fibrosis hepática.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en los marcadores inflamatorios.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en los lípidos.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en el prurito.
¿ Evaluar los efectos de EDP-305 en la calidad de vida (CdV).
¿ Evaluar la farmacocinética (FC) de EDP-305 y sus metabolitos en el plasma.
¿ Evaluar la farmacodinámica (FD) de EDP-305.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 12.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 119.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/08/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 28/08/2018. FECHA DICTAMEN 31/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 17/09/2018. FECHA INICIO REAL 07/11/2018. FECHA FIN ESPAÑA 22/08/2019. FECHA FIN GLOBAL 16/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/10/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Enanta Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 500 Arsenal St. MA 02472 Watertown. PERSONA DE CONTACTO Enanta Pharmaceuticals, Inc. - Nathalie Adda. TELÉFONO +1 617 6070705. FAX . FINANCIADOR Enanta Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO RIO HORTEGA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO EDP-305. CÓDIGO EDP-305. DETALLE Every subject will receive a single daily dose of blinded study drug for a total of 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS EDP-305. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.