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Estudio fase II, aleatorizado y abierto de cusatuzumab en combinacion con azacitdina comparados con azacitidina en monoterapia en pacientes con sindrome sindrome mielodisplasico (SMD) o leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) de alto riesgo que no son candidatos para un trasplante de celulas madre hematopoyeticas (TCMH).

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003576-40.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un estudio clinico de Cusatuzumab en combinacion con azacitidina comparado con azacitidina sola en pacientes con sindrome mielodisplasico (SMD) o leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) de alto riesgo y que no son candidatos para el traasplante de celulas madre hematopoyeticas (TCMH).

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II, aleatorizado y abierto de cusatuzumab en combinacion con azacitdina comparados con azacitidina en monoterapia en pacientes con sindrome sindrome mielodisplasico (SMD) o leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) de alto riesgo que no son candidatos para un trasplante de celulas madre hematopoyeticas (TCMH).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de Sangre.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

CRITERIOS INCLUSIÓN Cada paciente potencial debe satisfacer todos los siguientes criterios para ser incluido en el estudio:
1. Edad ¿18 años.
2. Diagnostico de MDS o CMML de alto riesgo de novo o secundario segundo los criterios de la OMS 2016.
3. Al inicio del estudio, MDS de riesgo alto(MDS de riesgo intermedio, alto y muy alto según IPSS-R) O CMML de riesgo alto (CMML de riesgo intermedio-2 o alto según CPSS-Mol). El anexo 5 del protocolo presenta las herramientas de pronóstico pertinentes. Los pacientes con MDS o CMML previos de bajo riesgo que han evolucionado a MDS o CMML de riesgo alto son elegibles.
4. En el momento de ingresar al estudio, no es un candidato para TCMH.
5. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ó 2
6. Función hepática y renal adecuada definida como:
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) <3× límite superior de lo normal (ULN)
- Bilirrubina total ¿1.5×ULN, a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o de origen no hepático.
- Aclaramiento de creatinina (CrCl) >30 mL/min/1.73 m² (mediante la modificación de la fórmula Diet in Renal Disease).
7. Una mujer en edad fértil debe tener un suero negativo altamente sensible (¿ - gonadotropina coriónica humana[¿-hCG]) o una prueba de embarazo en orina durante el periodo de seleccion.
8. Mujeres con potencial para procrear (definidas como: fértiles, después de la menarquia y hasta llegar a ser postmenopáusicas, a menos que sean permanentemente estériles):
a. Deben estar practicando un método altamente efectivo de control de la natalidad (tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa consistente y correctamente) durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en estudio. En el Apéndice 6 del protocolo se presentan ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces.
b. Deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) para fines de reproducción asistida durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento en estudio.
c. No debe estar amamantando y no planear quedar embarazada durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en estudio.
9. Los hombres que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil y que no se han sometido a una vasectomía, deben:
a. Aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo[diafragma o capuchón cervical/bóveda] con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
b. Aceptar no donar esperma durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en estudio.
c. No planear engendrar un hijo durante el tratamiento o dentro de los 3 meses después de la última dosis del medicamento en estudio.
10. El posible paciente o un representante legalmente autorizado debe firmar un documento de consentimiento informado (ICF) indicando que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Cualquier paciente potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio:
1. Recibió antes TCMH o cualquier tratamiento previo, incluyendo HMAs, para MDS o CMML de alto riesgo. Las terapias de apoyo previas, incluyendo transfusiones y factores de crecimiento, son aceptables.
2. Recibió tratamiento previo con cusatuzumab.
3. Presencia de cualquiera de las siguientes anomalías genéticas, independientemente del número de blastos:
a. t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 (anteriormente AML1-ETO)
b. inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
c. t(15;17)(q22;q21.1); PML-RARA
4. Presencia del reordenamiento bcr-abl (es decir, el cromosoma Filadelfia).
5. Recibió una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del medicamento en estudio.
6. Malignidades activas (es decir, que progresan o requieren cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) que no sean la enfermedad que se está tratando en estudio. Las únicas excepciones permitidas son:
a. Cáncer de vejiga que no haya invadido el musculo.
b. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado
c. Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
d. Cáncer de próstata localizado (N0M0):
- Con un puntaje de Gleason de 6, tratados en los últimos 24 meses o no tratados y bajo vigilancia
- Con una puntuación de Gleason de 3+4 que ha sido tratada más de 6 meses antes de la seleccion completa del estudio y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia.
- O antecedentes de cáncer de próstata localizado (N0M0) y de recibir terapia de privación de andrógenos y se considera que tienen un riesgo muy bajo de recurrencia.
e. Cáncer de mama:
- Carcinoma lobullilar in situ o carcinoma ductal in situ tratados adecuadamente.
- O antecedentes de cáncer de mama localizado y de recibir agentes antihormonales y se considera que tienen un riesgo muy bajo de recurrencia.
f. Malignidad que se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia.
7. Cualquier infección sistémica activa.
8. Antecedentes de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o pruebas positivas para el VIH durante la selección.
9. Infección conocida de hepatitis C o pruebas serológicas positivas para hepatitis C (anticuerpos contra el virus de la hepatitis C).
10. Seropositivo para hepatitis B, definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B[HBsAg]. Los pacientes con infección resuelta (es decir, los pacientes que son negativos al HBsAg con anticuerpos contra el antígeno del core de la hepatitis B total[anti-HBc] con o sin la presencia de anticuerpos de superficie de la hepatitis B[anti-HBBs]) deben ser examinados utilizando la medición en tiempo real de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Se excluirá a los que sean positivos a la RT-PCR. Los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (es decir, la positividad frente al VHB como único marcador serológico) y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB no necesitan ser sometidos a pruebas de ADN del VHB mediante RT-PCR.
11. insuficienca cardiaca de clase 4 segun la Asociacion Cardiaca de Nueva York (New York Heart Association) o angina inestable en curso.
12. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia al cusatuzumab, azacitidina o sus excipientes (p. ej., manitol, un excipiente de azacitidina).
13. Cualquier condición para la cual, en la opinión del investigador, la participación no sería en el mejor interés del paciente (p.e., comprometer el bienestar) o limitaciones físicas que podrían prevenir, limitar o confundir los procedimientos especificos del ensayo.
14. Cirugias mayores (por ejemplo que requieran anestesia general) en las 4 semansa anteriores al incio del tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta global (ORR) (tasa de remisión completa[RC] + remisión parcial[RP] + remisión completa de la médula ósea[mRC]), según los criterios modificados del Grupo Internacional de Trabajo (GIT).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. a) Tasa de RC + RP, por criterios GIT modificados
b) Tasa de RC, según criterios GIT modificados
c) Tiempo de respuesta para los pacientes que lograron dichas respuestas, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la obtención de la primera respuesta de RC, RP o mRC, según los criterios modificados del GIT.
d) Tiempo desde que se obtiene la primera respuesta del RC, RP o mRC hasta la recaída o muerte por cualquier causa de los pacientes que respondieron.
e) Independencia de la transfusión, definida como un período de ¿56 días consecutivos sin que se produzca ninguna transfusión entre la primera y la última dosis del fármaco en estudio +30 días.
f) Transformación a LMA, definida como ¿20% de blastos de médula ósea
g) Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad; recaída de la RC, RP o mRC; o muerte por cualquier causa.
h) SG, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte
i) Tasa de mejora hematológica, según criterios modificados del GIT
2. Parámetros de seguridad, incluidos los EA y las pruebas de laboratorio
3. Proporción de pacientes que logran una mejora clínicamente significativa en la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer - Anemia - Índice de Resultados de Ensayos (FACT-An TOI)
4. Perfil concentración-tiempo en suero y parámetros PK para cusatuzumab
5. Caracterización y cuantificación de anticuerpos antifarmaco (ADAs).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de respuesta global (ORR) entre los grupos de tratamiento en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) de alto riesgo que no son elegibles para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Comparar lo siguiente entre los grupos de tratamiento:
- Proporción de pacientes que lograron la remisión completa (RC) + remisión parcial (RP)
- Proporción de pacientes que logran la RC
- Tiempo de respuesta
- Duración de la respuesta
- Independencia de la transfusión (glóbulos rojos[RBC] o plaquetas)
- Transformación a leucemia mieloide aguda (LMA) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
- Supervivencia libre de progresión (PFS)
- Supervivencia global (SG)
- Mejoramiento hematológico
2. Evaluar el perfil de seguridad de custuzumab en combinacion con azacitidina
3. Evaluar los cambios en las funciones/sintomas fisicos.
4. Evaluar la farmacocinetca (PK) de cusatuzumab en combinacion con azacitidina
5. Evaluar la inmunogenecidad de cusatuzumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Dentro de los 14 días del Ciclo (C)1 Día (D)1; Ciclos 4, 8, y 12, luego cada 6 ciclos hasta que la enfermedad recaiga por RC, RP, o mRC; progresión; o transformación a LMA o muerte, Fin del tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Dentro de los 14 días del Ciclo (C)1 Día (D)1; Ciclos 4, 8 y 12, luego cada 6 ciclos hasta la recaída o progresión de la enfermedad; o transformación a LMA o muerte, Fin del tratamiento.
2. Selección día 1 de cada ciclo de 28 días hasta 30 días después del final del tratamiento o de la muerte
3. C1D1; Ciclos 4, 8 y 12, luego cada 6 ciclos hasta la recaída o progresión de la enfermedad, transformación a LMA o muerte; Fin del tratamiento.
4. Selección, Ciclo 1: Día 3, Día 4 y Día 17, C2D3, C3D3, C4D3, C4D21 al Ciclo 5 Día 1 en la evaluación de la enfermedad, C8D3, C11D3, y Fin del tratamiento
5. C1D3, C1D17, C2D3, C3D3, C4D3, C8D3, C11D3 y Fin del tratamiento.

JUSTIFICACION El propósito del estudio es comparar la tasa de respuesta global (TRG) entre los grupos de tratamiento en pacientes con Síndrome mielodisplásico (SMD) o Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) de alto riesgo que no son elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).
Cusatuzumab (también conocido como JNJ-74494550 y ARGX-110) es un anticuerpo monoclonal humanizado de origen camélido que se une con alta afinidad al Cluster of Diferenciation 70 humano (CD70). La azacitidina (un agente hipometilante [AHM]) está aprobada para el tratamiento del SMD de alto riesgo en los Estados Unidos (EE. UU.) y la Unión Europea (UE). Ambas aprobaciones se basan en datos que muestran una disminución de la dependencia de transfusiones, una progresión tardía a la leucemia mieloide aguda (LMA), una mejor calidad de vida y una supervivencia prolongada. Se presume que la adición de cusatuzumab a la azacitidina dará como resultado una mejora en la tasa de respuesta global (TRG) en comparación con la azacitidina sola en participantes con SMD o LMMC de alto riesgo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 31/03/2020. FECHA DICTAMEN 25/02/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/04/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International N.V. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen- Cilag, S.A. - Global Clinical Operations Spain. TELÉFONO +34 91 7227881. FAX +34 91 7228628. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 8: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

CENTRO 9: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*). LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARS, ILLES. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 31/03/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cusatuzumab. CÓDIGO JNJ-74494550. DETALLE On Days 3 and 17 of each 28 day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS CUSATUZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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