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Efectos de N-acetil-L-leucina en la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C: un ensayo en fase II multinacional, multicéntrico, sin enmascaramiento para los pacientes y con enmascaramiento para los evaluadores.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004331-71.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un ensayo sobre la eficacia y la seguridad de N-acetil-L-leucina en la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Efectos de N-acetil-L-leucina en la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C: un ensayo en fase II multinacional, multicéntrico, sin enmascaramiento para los pacientes y con enmascaramiento para los evaluadores.

INDICACIÓN PÚBLICA Niemann-Pick de tipo C (NPC).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Niemann-Pick de tipo C (NPC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Consentimiento informado por escrito y firmado por el paciente o su representante legal o padre/madre
2.Paciente masculino o femenino de 6 años o más en Europa O BIEN de 18 años o más en Estados Unidos con un diagnóstico confirmado de NPC en el momento de firmar el consentimiento informado. La confirmación del diagnóstico debe incluir [Patterson et al. 2017]:
a)Manifestaciones clínicas y análisis de biomarcadores positivo o test de filipina sin resultados genéticos de la prueba (no se ha realizado)
b)Manifestaciones clínicas y prueba genética positiva
c)Manifestaciones clínicas y análisis de biomarcadores positivo o test de filipina, pero solo una mutación de NPC identificada en la prueba genética
d)Manifestaciones clínicas con análisis de biomarcadores positivo y/o test de filipina y prueba genética positiva
3.Se incluirá a las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres premenopáusicas capaces de quedarse embarazadas, si son sexualmente inactivas (sin relaciones sexuales durante 14 días antes de la primera dosis y confirman que continuarán hasta 28 días después de la última dosis) o si utilizan uno de los siguientes métodos anticonceptivos de alta eficacia (es decir, si se usa de manera consistente y correcta, la tasa de ineficacia es <1 %) 14 días antes de la primera dosis y hasta 28 días después de la última dosis:
a)Dispositivo intrauterino (DIU).
b)Esterilización quirúrgica del compañero (vasectomía de 6 meses como mínimo).
c)Método anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno o progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación (ya sea oral, intravaginal o transdérmico).
d)Anticoncepción hormonal con únicamente progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (ya sea oral, inyectable o implantable).
e)Sistema de liberación hormonal intrauterino (SIU).
f)Ligadura/oclusión de trompas bilateral.
4.Las mujeres que no están en edad fértil deben someterse a una de las siguientes intervenciones de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:
a)esterilización histeroscópica;
b)ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
c)histerectomía;
d)ooforectomía bilateral;
O BIEN estar posmenopáusica con amenorrea durante al menos un año antes de la primera dosis y presentar niveles séricos de la hormona foliculoestimulante (FSH) compatibles con el estado posmenopáusico. Los análisis de FSH en las mujeres posmenopáusicas deben hacerse durante la selección. Los niveles de FSH deben situarse en el intervalo posmenopáusico, tal y como sea determinado por el laboratorio central.
5.Los pacientes masculinos no vasectomizados aceptan usar un preservativo con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 días después de la última dosis de la medicación del estudio y la pareja femenina acepta cumplir con los criterios de inclusión 3 o 4. Para los pacientes masculinos vasectomizados que se hayan sometido a la intervención 6 meses antes (o más) del inicio del estudio, se requiere que usen preservativo durante la relación sexual. Si el paciente masculino ha sido sometido a la vasectomía en un período menor a 6 meses antes del inicio del estudio, debe cumplir las mismas restricciones que un varón no vasectomizado.
6.Si es un paciente masculino, debe aceptar no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 días después de la última dosis.
7.Los pacientes deben cumplir los parámetros siguientes:
a)Una puntuación de SARA de 5 ¿ X ¿ 33 puntos (sobre 40)
Y
b)O bien:
i.En el intervalo 2-7 (del intervalo 0-8) de la prueba secundaria de marcha de la escala SARA
O BIEN
ii.Ser capaz de llevar a cabo la prueba del clavijero con nueve orificios de la mano dominante (PC9O-MD) (prueba secundaria de SCAFI) en 20 ¿ X ¿150 segundos.
8.Peso ¿15 kg durante la selección.
9.Los pacientes están dispuestos a revelar sus medicamentos/tratamientos actuales para (los síntomas) de la NPC, incluyendo los de la lista de medicamentos prohibidos. Se permite el uso de medicamentos o terapias prohibidas (p. ej., Miglustat, foniatría/logopedia concomitante y fisioterapia) en caso de que:
a)El investigador no crea que la medicación o la terapia interfieran en los resultados o el protocolo del ensayo
b)Los pacientes mantengan una dosis o una duración y un tipo de terapia estable durante al menos 6 semanas antes de la visita 1 (valoración inicial 1)
c)Los pacientes estén dispuestos a mantener una dosis estable o a no cambiar su terapia durante la duración del estudio.
10.Una comprensión de las implicaciones de la participación en el estudio, proporcionada en la información por escrito del paciente y el consentimiento informado por parte de los pacientes o de su representante legal/padres, y que demuestre la voluntad de cumplir con las instrucciones y de asistir a las visitas de estudio requeridas (en el caso de los niños, este criterio también se evaluará en los padres o tutores designados).

CRITERIOS EXCLUSIÓN No se incluirá a un paciente en el estudio en caso de poderle aplicar uno o más de los criterios siguientes:
1.Pacientes asintomáticos
2.El paciente presenta manifestaciones clínicas de la NPC y un análisis de biomarcadores o un test de filipina positiva, pero un resultado completamente negativo en una prueba genética anterior para la NPC
3.Pacientes que presentan alguno de los siguientes síntomas:
a)Diarrea crónica.
b)Pérdida de la visión sin causa aparente.
c)Neoplasias malignas.
d)Diabetes mellitus de tipo 1 (insulinodependiente).
e)Antecedentes de hipersensibilidad conocida a acetil-leucina (DL-, L-, D-) o derivados.
f)Antecedentes de hipersensibilidad conocida a Ora-Blend® (es decir, a sacarosa, sorbitol, celulosa, carmelosa, goma xantana, carragenina, dimeticona, metilparabeno y sorbato de potasio).
4.Participación simultánea en otro ensayo clínico o en cualquier estudio clínico que implique la administración de un medicamento en investigación (MI, «fármaco del estudio») en el plazo de 6 semanas antes de la visita 1.
5.Pacientes con una afección física o psiquiátrica que, a juicio del investigador, pueda conllevarles un riesgo, pueda alterar los resultados del estudio, o bien pueda interferir en su participación en el estudio clínico.
6.Pruebas analíticas clínicamente significativas conocidas (a juicio del investigador) en hematología, coagulación, bioquímica clínica o análisis de orina, incluyendo, pero sin limitación:
a.Aspartato-transaminasa (AST) o alanina-transaminasa (ALT) >5 veces al límite superior de la normalidad (LSN);
b.Bilirrubina total >1,5 veces al LSN, a menos que esté presente el síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total >2 veces al LSN.
7.Ingesta, mal uso o dependencia conocida o persistente de medicamentos, drogas o alcohol.
8.Embarazo actual o previsto o bien mujeres en lactancia materna.
9.Pacientes con problemas importantes de visión o audición (que no se corrigen con gafas o audífonos) que, a criterio del investigador, interfieran en su capacidad de realizar evaluaciones del estudio.
10.Pacientes diagnosticados de artritis u otros trastornos musculoesqueléticos que afecten a las articulaciones, ligamentos o nervios y que por sí solos afecten a la movilidad del paciente y, a criterio del investigador, interfieran en su capacidad de realizar las evaluaciones del estudio.
11.Pacientes que no deseen o no puedan someterse a un período de reposo farmacológico de 6 semanas de cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos antes de la visita 1 (valoración inicial 1) y sigan sin utilizar medicamentos prohibidos en la visita 6.
a)Aminopiridinas (incluidas las formulaciones de liberación prolongada).
b)N-acetil-DL-leucina (p. ej., Tanganil®).
c)N-acetil-L-leucina (prohibido si no se administra como MI).
d)Riluzol.
e)Gabapentina.
f)Vareniclina.
g)Clorzoxazona.
h)Sulfasalacina.
i)Rosuvastatina.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración para el estudio se basa en la comparación de la impresión clínica del cambio en la gravedad (CI-CS) de los evaluadores a los que se oculta el tratamiento mediante la comparación de vídeos que muestran el cambio del rendimiento en el paciente después de 6 semanas en una escala de síntomas clínicos principal definida previamente: o bien la prueba del clavijero con nueve orificios de la mano dominante (PC9O-MD) o la prueba de marcha de 8 metros (PM8M).
La comparación del vídeo de la visita 4 con el de la visita 2 y la comparación del vídeo de la visita 6 con el de la 4 proporcionarán las puntuaciones que contribuyan a generar el criterio principal de valoración. Cada una de estas comparaciones puntuará el cambio en una escala de Likert de 7 puntos (de +3 = mejora significativa a -3 = empeoramiento significativo).
Durante el tratamiento previo, el médico responsable evaluará todos los síntomas clínicos del paciente y seleccionará, en la visita 1, una de las dos pruebas (PC9O-MD o PM8M) como herramienta principal sobre la que basar la evaluación de CI-CS. Se llevará a cabo una evaluación cognitiva durante la visita 1 de acuerdo con los procedimientos estándar del centro clínico y con objeto de realizar la selección de la prueba funcional principal apropiada para cada paciente desde un punto de vista motor y cognitivo.
La evaluación primaria de la CI-CS será realizada por dos neurólogos independientes cuyos exámenes se basarán en los vídeos de la prueba principal que se realizarán en cada visita. A estos evaluadores se les ocultarán los períodos de tratamiento (valoración inicial, tratamiento o reposo farmacológico) para reducir el sesgo de detección y procedimiento.
El criterio principal de valoración se define como la comparación de la CI-CS del fin del tratamiento con N-acetil-L-leucina (visita 4) con la valoración inicial (visita 2) menos la comparación de la CI-CS del final del período de reposo farmacológico (visita 6) con el final del tratamiento con N-acetil-L-leucina (visita 4).
El evaluador a quien se oculta el tratamiento recibirá instrucciones mediante la evaluación de CI-CS que se examinará: «teniendo presente el primer vídeo, ¿qué nivel de gravedad ha alcanzado el rendimiento del paciente en las pruebas PC9O-MD o PM8M (ha mejorado o ha empeorado) en las 6 semanas, tal y como se observa en el segundo vídeo?».
La idea es que los observadores a quienes se oculta la información alcancen por consenso un acuerdo en las puntuaciones de CI-CS. Si no se consigue este consenso, se tomará la puntuación media. Se deben documentar todos los desacuerdos.
El análisis estadístico de este criterio de valoración utilizará una prueba t de Student de muestra única que compare el valor medio del criterio principal de valoración con cero. Este criterio de valoración permite que se mida el efecto de la N-acetil-L-leucina tanto en términos de mejora durante el tratamiento como de deterioro una vez se ha dejado el tratamiento.
Además, las estadísticas de resumen se calcularán por separado según los subgrupos definidos por la prueba elegida como herramienta.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿Índice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI)
¿Puntuación de la escala para evaluación y calificación de la ataxia (SARA)
¿Cuestionario EQ-5D-5L de calidad de vida para pacientes de 18 años o más, EQ-5D-Y para niños menores de 18 años (escala analógica visual, sistema descriptivo)
¿Escala de valoración de la discapacidad modificada (mDRS, de sus siglas en inglés)
¿Impresión global clínica de la gravedad (CGI-S) por parte del médico del responsable en cada visita
¿Comparación de la impresión global clínica del cambio (CGI-C) por parte del médico responsable del final del tratamiento (visita 4) con la valoración inicial (visita 2), y del final del reposo farmacológico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4)
¿Impresión global clínica de la gravedad (CGI-S) por parte del cuidador en cada visita
¿Comparación de la impresión global clínica del cambio (CGI-C) por parte del cuidador del final del tratamiento (visita 4) respecto a la valoración inicial (visita 2), y del final del reposo farmacológico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4)
¿Impresión global clínica de la gravedad (CGI-S) por parte del paciente en cada visita, si es capaz
¿Comparación de la impresión global clínica del cambio (CGI-C) por parte del paciente del final del tratamiento (visita 4) con respecto a la valoración inicial (visita 2), y del final del reposo farmacológico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4), si es capaz.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de N-acetil-L-leucina en el tratamiento de la NPC a partir de la impresión clínica del cambio de gravedad (CI-CS) en evaluadores a quienes se oculta el tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia clínica de N-Acetil-L-Leucina en los síntomas de ataxia, el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes con NPC;

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de N-Acetil-L-Leucina de 4 g / día en pacientes con NPC, incluidos pacientes de ¿18 años en los Estados Unidos y pacientes de ¿13 años en Europa y dosis por peso en pacientes 6 - 12 años de edad en Europa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Comparación de la CI-CS basal (Día 1) con IB1001 versus el fin del tratamiento de 6 semanas con IB1001 (aproximadamente día 42) MENOS la comparación de la CI-CS del fin del tratamiento de 6 semanas con IB1001 (aproximadamente día 42) versus el fin del reposo farmacológico posterior al tratamiento de 6 semanas (aproximadamente el día 84).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Basal (Día 1) hasta el final del tratamiento con IB1001 (aproximadamente el Día 42); Fin del tratamiento con IB1001 (aproximadamente el día 42) hasta el fin del reposo farmacológico posterior al tratamiento (aproximadamente el día 84).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 39.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 10/06/2019. FECHA DICTAMEN 14/03/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/01/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR IntraBio Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Begbroke Science Park, Begbroke Hill, Woodstock Road OX5 1PF Begbroke, Oxfordshire. PERSONA DE CONTACTO IntraBio Ltd - Taylor Fields. TELÉFONO +44 01865309689. FAX . FINANCIADOR IntraBio Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Neurology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/09/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO N Acetyl L Leucine. CÓDIGO IB1001. DETALLE 6 weeks (42days) + max 7 days, so max 49 days.

6 semanas (42 días)+ máximo 7 días, por lo tanto un máximo de 49 días. PRINCIPIOS ACTIVOS N Acetyl L leucine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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